Эпителиально-мезенхимальный переход

Эпителиально-мезенхимальный переход — это биологический процесс, при котором эпителиальные клетки, плотно соединённые друг с другом в пласт, теряют эти связи и приобретают черты мезенхимальных клеток: становятся подвижными, вытянутыми и способными проникать в окружающие ткани. Процесс обратим, а обратное превращение называют мезенхимально-эпителиальным переходом.

Эпителий — ткань, которая выстилает кожу, слизистые оболочки и протоки желёз. Его клетки сидят на базальной мембране, прочно сцеплены между собой и имеют «верх» и «низ». Мезенхима — зародышевая соединительная ткань, клетки которой разрознены и могут перемещаться. Переход между этими состояниями необходим для развития зародыша и заживления ран, но его используют и опухолевые клетки.

🔬 Что происходит с клеткой

• Исчезает белок E-кадгерин, который «склеивает» соседние эпителиальные клетки.
• Клетка теряет полярность — различие между верхней и нижней поверхностями.
• Перестраивается внутренний скелет: появляется белок виментин, клетка вытягивается и образует выросты для движения.
• Клетка начинает выделять ферменты, разрушающие базальную мембрану и межклеточное вещество.
• Повышается устойчивость к гибели и, по данным исследований, к некоторым лекарствам.

Изменения запускают особые белки-регуляторы генов — транскрипционные факторы семейств SNAIL, TWIST и ZEB. Их включают сигналы из окружения: фактор роста TGF-бета, воспалительные молекулы, нехватка кислорода. Переход часто бывает частичным: клетка сохраняет часть эпителиальных черт и одновременно приобретает мезенхимальные.

🗂️ Три типа перехода

Типы эпителиально-мезенхимального перехода

Второй тип связывают с развитием фиброза — избыточного рубцевания — в почках, печени, лёгких. Хроническое повреждение и воспаление поддерживают сигналы перехода, и часть клеток превращается в клетки, производящие соединительную ткань. Насколько велик этот вклад в фиброз у человека, продолжают уточнять.

🧭 Роль в метастазировании

Большинство злокачественных опухолей — карциномы, то есть опухоли из эпителия. Чтобы дать метастаз, клетка такой опухоли должна оторваться от соседей, пройти через базальную мембрану и проникнуть в капилляры или лимфатические сосуды. Эпителиально-мезенхимальный переход даёт ей нужные для этого свойства.

1. На краю опухоли клетки под влиянием окружения проходят переход и становятся подвижными.
2. Они прорастают в соседние ткани и проникают в сосуды.
3. С током крови или лимфы клетки разносятся по организму, часть из них оседает в лимфоузлах и других органах.
4. На новом месте клетки возвращают эпителиальные черты путём обратного перехода и начинают делиться, образуя вторичную опухоль.

Обратный переход объясняет, почему метастазы под микроскопом обычно похожи на исходную опухоль, а не на мезенхимальную ткань.

💊 Связь с устойчивостью к лечению

Клетки, прошедшие переход, медленнее делятся и приобретают некоторые свойства стволовых клеток. Поэтому они хуже реагируют на химиотерапию и часть таргетных препаратов. Признаки перехода в ткани опухоли при ряде видов рака связывают с менее благоприятным прогнозом. Препаратов, специально блокирующих этот процесс, в клинической практике пока нет, они изучаются в исследованиях.

⚖️ Спорные вопросы

Долго считалось, что эпителиально-мезенхимальный переход обязателен для метастазирования. Однако эксперименты на животных, в которых прослеживали судьбу отдельных клеток, показали, что метастазы могут образоваться и без полного перехода, а сам процесс сильнее влияет на устойчивость к химиотерапии. Сейчас преобладает взгляд, что важнее всего гибкость клеток — способность переключаться между состояниями, а её значение различается в разных опухолях.