Материалы SapiensMed не заменяют консультацию врача
Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о метастазировании — процессе, при котором клетки злокачественной опухоли покидают исходное место и образуют новые очаги в других органах. Почему одни опухоли дают метастазы рано, а другие — почти никогда? Почему рак молочной железы чаще поражает кости, а рак кишки — печень? И всегда ли метастазы означают, что болезнь неизлечима?
Мы разберём, как в норме клетки удерживаются на своём месте и какие шаги должна пройти опухолевая клетка, чтобы отправиться в путешествие по организму и прижиться на новом месте. Расскажем, почему большинство таких клеток гибнет в пути, что такое «спящие» метастазы и как механизм объясняет симптомы.
Отдельно обсудим, как метастазы ищут и подтверждают, на какое звено метастатического процесса действуют разные методы лечения и что помогает снизить риск распространения опухоли. В конце статьи вас ждёт краткое резюме по каждому разделу статьи.
Часть 1. Как клетки удерживаются на своём месте в норме
В здоровом организме почти все клетки живут там, где им положено. Клетки эпителия прочно скреплены друг с другом белками-«застёжками», главная из которых — Е-кадгерин. Снизу эпителий лежит на базальной мембране — тонком, но прочном листке белков, который отделяет его от подлежащей ткани и сосудов14.
Если нормальная клетка эпителия отрывается от соседей и базальной мембраны, она получает сигнал к самоуничтожению и погибает апоптозом. Это явление называют аноикисом — гибелью «бездомной» клетки. Кроме того, клетки иммунной системы постоянно уничтожают клетки, оказавшиеся не на своём месте47.
Вместе с тем способность передвигаться в организме нормальна для некоторых клеток. Клетки зародыша мигрируют, формируя органы, клетки кожи наползают на рану при заживлении, а лейкоциты выходят из сосудов в очаг воспаления. Опухоль, по сути, «крадёт» эти нормальные программы. О том, как в норме регулируются деление и обновление клеток, рассказывает статья Деление клеток и обновление тканей79.
Часть 2. Что ломается: метастатический каскад шаг за шагом
2.1. Общая схема
Метастаз — вторичный очаг опухоли в другом органе, состоящий из клеток первичной опухоли. Чтобы его создать, опухолевая клетка должна пройти цепочку шагов, которую называют метастатическим каскадом. Как превращается в раковую сама клетка, объясняет статья Опухолевый рост: как нормальная клетка становится раковой57.
Метастатический каскад состоит из пяти основных шагов:
- Местное прорастание: клетка отрывается от соседей и проходит через базальную мембрану.
- Проникновение в сосуд: клетка попадает в кровеносный или лимфатический сосуд.
- Выживание в кровотоке: клетка переживает механические удары, атаки иммунитета и отсутствие опоры.
- Выход из сосуда: клетка застревает в мелком сосуде другого органа и пробирается сквозь его стенку.
- Колонизация: клетка приживается в новом органе, начинает делиться и формирует видимый очаг.
Каждый шаг — серьёзное препятствие. Поэтому метастазирование крайне неэффективно: из многих тысяч опухолевых клеток, попадающих в кровь, лишь единицы способны дать метастаз. Беда в том, что опухоль выбрасывает в кровь миллионы клеток58.
2.2. Местное прорастание
Первый шаг — разорвать связи с соседями. Опухолевые клетки часто теряют Е-кадгерин и включают программу эпителиально-мезенхимального перехода. Это нормальная программа развития зародыша, при которой неподвижные клетки эпителия превращаются в подвижные, вытянутые клетки соединительнотканного типа. Клетки, прошедшие такой переход, лучше передвигаются и устойчивее к гибели9.
Затем клетки должны пройти через базальную мембрану. Для этого они сами выделяют ферменты, расщепляющие белки межклеточного вещества, — металлопротеиназы, — или заставляют выделять их окружающие клетки. Опухоль, прошедшая через базальную мембрану, называется инвазивной. Пока этого не произошло, говорят о раке на месте, который не даёт метастазов14.
Способность прорастать в ткани и давать метастазы — один из ключевых признаков рака в классификации Дугласа Ханахана и Роберта Вайнберга. Именно она отличает злокачественную опухоль от доброкачественной, которая может достигать больших размеров, но остаётся на своём месте3.
2.3. Проникновение в сосуды и путешествие
Опухоль заставляет расти вокруг себя новые сосуды. Стенки этих сосудов несовершенны и «дырявы», поэтому опухолевым клеткам легко в них проникнуть. Лимфатические сосуды ещё тоньше, поэтому многие карциномы сначала распространяются по лимфе — в ближайшие лимфатические узлы17. Как устроены лимфатические сосуды и узлы, рассказывает статья «Всё, что вы хотели знать о лимфатических узлах и сосудах».
В кровотоке клетку ждут трудности: удары о стенки сосудов, атаки естественных киллеров — особых лимфоцитов, отсутствие опоры. Выжить помогают тромбоциты: они облепляют опухолевую клетку, как защитный плащ, скрывают её от иммунитета и помогают ей зацепиться за стенку сосуда. Иногда клетки путешествуют группами, что повышает их шансы78.
2.4. Выход из сосуда и колонизация
Опухолевая клетка крупнее эритроцита и застревает в первых же капиллярах на своём пути. Затем она прикрепляется к стенке сосуда и пробирается сквозь неё в ткань, используя те же механизмы, что и лейкоциты при воспалении58.
Самый трудный шаг — колонизация. Новый орган для опухолевой клетки — чужая среда: другие сигналы, другое окружение, другие иммунные клетки. Большинство клеток, вышедших из сосуда, погибает или впадает в спячку. «Спящие» клетки могут годами и даже десятилетиями оставаться незаметными, а затем «проснуться» и дать рост метастаза810.
Первичная опухоль может заранее готовить себе почву. Она выделяет в кровь вещества и мельчайшие пузырьки, которые меняют ткани будущего органа-мишени — делают их более гостеприимными для опухолевых клеток. Такие подготовленные участки называют преметастатическими нишами11.
2.5. Почему метастазы появляются в определённых органах
Ещё в 1889 году английский хирург Стивен Пэджет заметил, что рак молочной железы даёт метастазы не случайно, а в определённые органы. Он предложил гипотезу «семени и почвы»: опухолевая клетка — семя, которое прорастает только на подходящей почве56.
Позже стало ясно, что важен и путь кровотока. Кровь от кишечника по воротной вене сначала идёт в печень, поэтому рак толстой кишки чаще всего даёт метастазы в печень. Кровь от большинства органов затем проходит через лёгкие, и они тоже частая мишень. Кости, печень, лёгкие и мозг — самые частые места метастазов110.
Таблица 1. Частые места метастазов некоторых опухолей
| Первичная опухоль | Частые места метастазов | Особенность |
|---|---|---|
| Рак молочной железы | Кости, печень, лёгкие, мозг | Метастазы могут появиться через много лет после лечения |
| Рак предстательной железы | Кости, особенно позвоночник и таз | Метастазы в кости часто уплотняющие |
| Рак толстой кишки | Печень, лёгкие | Единичные метастазы в печени иногда удаляют хирургически |
| Рак лёгкого | Мозг, кости, надпочечники, печень | Мелкоклеточный рак распространяется очень рано |
| Меланома | Кожа, лимфатические узлы, лёгкие, мозг, печень | Может распространяться при небольшой толщине первичной опухоли |
| Рак почки | Лёгкие, кости, мозг | Иногда метастазы выявляют раньше самой опухоли |
| Рак поджелудочной железы | Печень, брюшина | К моменту диагноза часто уже есть метастазы |
Часть 3. Причины и факторы риска метастазирования
3.1. Свойства самой опухоли
Склонность к метастазированию прежде всего зависит от биологии опухоли112:
- Тип опухоли: базальноклеточный рак кожи почти никогда не даёт метастазов, а мелкоклеточный рак лёгкого и меланома — рано и часто.
- Степень злокачественности: чем сильнее клетки отличаются от нормальных, тем выше риск распространения.
- Размер и глубина прорастания: чем крупнее и глубже опухоль, тем больше у неё возможностей попасть в сосуды.
- Наличие опухолевых клеток в просвете сосудов вокруг опухоли, которое видит патоморфолог.
- Поражение лимфатических узлов: оно говорит о том, что клетки уже научились распространяться.
- Отдельные молекулярные особенности опухоли.
3.2. Время и состояние организма
Чем дольше опухоль растёт незамеченной, тем выше вероятность, что её клетки уже успели распространиться. Поэтому стадия на момент диагноза — главный фактор прогноза. Рак поджелудочной железы, например, долго не вызывает симптомов, и почему его так поздно обнаруживают, объясняет статья «Рак поджелудочной железы: почему его так поздно обнаруживают»1214.
Риск метастазирования повышает и ослабление иммунитета, например после пересадки органов. Хроническое воспаление поставляет опухоли факторы роста и ферменты, разрушающие ткани. Важно, что ранние микрометастазы могут присутствовать уже на момент удаления первичной опухоли, хотя ни одно обследование их не видит713.
Миф
Если во время операции опухоль «увидит воздух», она начнёт распространяться.
Факт
Контакт опухоли с воздухом не вызывает метастазов. Распространение опухоли зависит от её биологии и стадии, а современная хирургия использует приёмы, снижающие риск рассеивания клеток. Иногда после операции болезнь прогрессирует, но это значит, что микрометастазы уже были до неё. Отказ от операции из-за этого мифа лишает шанса на излечение.
Часть 4. Как механизм объясняет симптомы и осложнения
4.1. Симптомы зависят от органа
Метастазы проявляются тем, что нарушают работу поражённого органа12:
- Кости: боль, особенно ночью, переломы при небольшой нагрузке, повышение кальция в крови, сдавление спинного мозга при поражении позвоночника.
- Печень: тяжесть в правом подреберье, увеличение печени, желтуха, потеря аппетита.
- Лёгкие: кашель, одышка, накопление жидкости в плевральной полости.
- Головной мозг: головная боль, тошнота, судороги, слабость в руке или ноге, изменения поведения.
- Лимфатические узлы: плотные безболезненные увеличенные узлы.
Метастазы в кости разрушают её не сами: опухолевые клетки выделяют вещества, которые активируют остеокласты — клетки, рассасывающие кость. Кость разрушается, из неё освобождаются факторы роста, которые подстёгивают опухоль. Возникает порочный круг. На разрыв этого круга и направлены препараты, защищающие кость710. О строении кости — в статье «Всё, что вы хотели знать о костях».
4.2. Почему метастазы так опасны
Именно метастазы — главная причина смерти от злокачественных опухолей. Часто цитируют оценку, что на них приходится около 90% смертей от рака. Точная доля спорна и зависит от типа опухоли, но несомненно, что большинство смертей связано не с первичной опухолью, а с её распространением15.
Общее состояние ухудшается и из-за системных эффектов: истощения, анемии, повышенной свёртываемости крови и тромбозов, а также из-за нарушения работы жизненно важных органов. Кроме того, метастазы часто отличаются от первичной опухоли по мутациям и могут быть устойчивы к лечению, которое помогало сначала210.
Часть 5. Как выявляют метастазы
5.1. Определение стадии
После того как опухоль выявлена, врачи определяют её распространённость — стадию. Для большинства опухолей используют международную систему TNM: буква T описывает размер и прорастание опухоли, N — поражение регионарных лимфатических узлов, M — наличие отдалённых метастазов. Стадия IV обычно означает наличие отдалённых метастазов12.
Как стадия связана с прогнозом, хорошо видно на примере статей «Стадии колоректального рака и прогнозы выживаемости» и «Кровь в моче и стадии рака мочевого пузыря: от поверхностного до инвазивного»12.
5.2. Методы обследования
Для поиска метастазов используют112:
- Компьютерную томографию грудной клетки, живота и таза — основной метод поиска метастазов в лёгких, печени и лимфатических узлах.
- Магнитно-резонансную томографию — для оценки головного мозга, печени и позвоночника.
- Позитронно-эмиссионную томографию, совмещённую с компьютерной, — она показывает очаги с повышенным обменом веществ во всём теле.
- Сцинтиграфию костей — для поиска метастазов в скелете.
- Биопсию сторожевого лимфатического узла — первого узла на пути оттока лимфы от опухоли.
Сторожевой узел находят с помощью красителя или радиоактивной метки, введённых рядом с опухолью. Если в нём нет опухолевых клеток, остальные узлы обычно тоже чисты, и их можно не удалять. Это заметно уменьшает осложнения операции, например отёк руки после лечения рака молочной железы16.
5.3. Биопсия метастаза и жидкостная биопсия
Подозрительный очаг часто подтверждают биопсией. Она показывает, действительно ли это метастаз, из какого органа он происходит и какие у него молекулярные особенности. Иногда метастаз находят раньше первичной опухоли, и именно исследование его ткани подсказывает, где искать источник1.
Новое направление — жидкостная биопсия: поиск в крови опухолевых клеток или фрагментов опухолевой ДНК. Она помогает следить за ответом на лечение и раньше замечать рецидив, но пока применяется в основном в отдельных ситуациях и в исследованиях13.
Миф
Метастаз в печени — это рак печени.
Факт
Метастаз состоит из клеток первичной опухоли. Если рак толстой кишки дал метастаз в печень, это по-прежнему рак толстой кишки, и лечат его по правилам для рака толстой кишки, а не первичного рака печени. Поэтому так важно знать происхождение метастаза.
Часть 6. Принципы лечения: на какое звено механизма действуют
6.1. Лечение до появления видимых метастазов
Даже если метастазов не видно, у части больных уже есть микрометастазы. Поэтому после операции часто назначают адъювантную (дополнительную) терапию — химиотерапию, гормональную терапию или иммунотерапию. Её задача — уничтожить незаметные опухолевые клетки, пока их мало, и снизить риск возврата болезни14.
Удаление поражённых лимфатических узлов и облучение зоны их расположения убирают опухолевые клетки, остановившиеся на первом этапе пути. Иногда лечение начинают до операции, чтобы уменьшить опухоль и сразу подействовать на возможные микрометастазы1.
6.2. Системное лечение при метастазах
Когда метастазы уже есть, основу лечения составляют препараты, которые действуют во всём организме: химиотерапия, гормональная терапия, таргетные препараты и иммунотерапия. Их выбор зависит от типа опухоли и её молекулярных особенностей. При раке предстательной железы, например, важную роль играет лишение опухоли мужских гормонов, а что делают, когда этого становится мало, объясняет статья «Кастрационно-резистентный рак простаты: что делать, когда гормоны перестают работать»4.
При метастазах в кости применяют препараты, тормозящие остеокласты. В ознакомительных целях: к ним относятся бисфосфонаты, например золедроновая кислота, и моноклональное антитело деносумаб. Они разрывают порочный круг разрушения кости, снижают риск переломов и боли10.
6.3. Местное лечение отдельных метастазов
Если метастазов немного, их иногда удаляют хирургически или прицельно облучают. Такое состояние называют олигометастатическим. Удаление единичных метастазов рака толстой кишки в печени даёт части больных шанс на длительную жизнь без болезни. Метастазы в головном мозге часто лечат точечным облучением, о котором рассказывает статья «Радиохирургия (Гамма-нож) при опухолях мозга: что это такое»10.
Наряду с противоопухолевым лечением важны обезболивание, лечение осложнений, питание и психологическая поддержка. Паллиативная помощь — это не отказ от лечения, а помощь в сохранении качества жизни на любом этапе болезни2.
Миф
Если у опухоли появились метастазы, лечить её бесполезно.
Факт
Метастазы ухудшают прогноз, но не делают лечение бессмысленным. Метастатический рак яичка часто излечим, единичные метастазы рака кишки иногда удаляют полностью, а при многих других опухолях современное лечение позволяет годами сдерживать болезнь и сохранять хорошее качество жизни.
Часть 7. Профилактика
7.1. Как снизить риск распространения опухоли
Главный способ предупредить метастазы — найти опухоль, пока она ещё не распространилась. Скрининг рака шейки матки, молочной железы, толстой кишки и лёгкого у курильщиков позволяет выявлять опухоли на ранних стадиях, когда излечение наиболее вероятно. О скрининге рака шейки матки и прогнозе по стадиям подробно рассказывает статья «Рак шейки матки: ранние симптомы и скрининг, стадии и прогноз выживаемости»14.
Если вы прошли лечение злокачественной опухоли, соблюдайте график контрольных обследований и не прерывайте назначенную поддерживающую терапию без согласования с онкологом. О любых новых стойких симптомах — боли в костях, кашле, головной боли, похудении — сообщайте врачу, не дожидаясь планового визита.
7.2. Пошаговый план после диагноза или лечения
01
Проходите скрининговые обследования по возрасту, чтобы опухоль была найдена на ранней стадии.
02
При выявлении опухоли не откладывайте обследование и начало лечения.
03
Обсудите с онкологом, нужна ли вам дополнительная терапия после операции, и пройдите её полностью.
04
Принимайте поддерживающие препараты, например гормональную терапию, столько, сколько назначил врач.
05
Соблюдайте график контрольных обследований после лечения.
06
Откажитесь от курения и сохраняйте посильную физическую активность.
07
Записывайте и сообщайте врачу о новых симптомах, которые держатся дольше двух недель.
Метастазы могут вызывать состояния, которые требуют помощи в течение часов.
Когда срочно нужно к врачу
Вызывайте скорую помощь или срочно обращайтесь к врачу, если у человека с онкологическим заболеванием появились:
Краткое резюме
В норме клетки удерживаются на месте белками-«застёжками» и базальной мембраной, а оторвавшиеся клетки гибнут. Метастаз — вторичный очаг из клеток первичной опухоли, который возникает, когда опухоль «крадёт» нормальные программы движения клеток.
Метастатический каскад включает местное прорастание через базальную мембрану, проникновение в кровеносные или лимфатические сосуды, выживание в кровотоке, выход из сосуда и колонизацию нового органа. Процесс неэффективен, и большинство клеток гибнет, но опухоль выбрасывает их миллионами. Некоторые клетки годами остаются «спящими». Выбор органа определяется путём кровотока и свойствами «почвы».
Риск метастазов зависит от типа, степени злокачественности, размера опухоли, прорастания в сосуды и времени до диагноза. Симптомы определяются поражённым органом: боли и переломы при метастазах в кости, желтуха при поражении печени, одышка при метастазах в лёгкие, головная боль и судороги при метастазах в мозг. Большинство смертей от рака связано именно с метастазами.
Стадию определяют по системе TNM с помощью томографии, сцинтиграфии и биопсии сторожевого узла, а происхождение метастаза уточняет биопсия. Метастаз состоит из клеток первичной опухоли, поэтому его лечат по правилам для исходного органа. Жидкостная биопсия ищет опухолевую ДНК в крови и помогает следить за лечением.
Адъювантная терапия уничтожает микрометастазы, системное лечение действует на опухоль во всём организме, препараты для костей тормозят остеокласты, а единичные метастазы иногда удаляют или облучают. Главная профилактика — раннее выявление, полное лечение и соблюдение графика наблюдения. Боль в спине со слабостью в ногах, судороги, одышка и спутанность сознания у онкологического больного требуют срочной помощи.
Источники
- Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins Basic Pathology. 10th edition. Elsevier. США, 2018.
- Литвицкий П. Ф. Патофизиология. 5-е издание. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2016.
- Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. США, 2011.
- Weinberg R. A. The Biology of Cancer. 2nd edition. Garland Science. США, 2014.
- Fidler I. J. The pathogenesis of cancer metastasis: the seed and soil hypothesis revisited. Nature Reviews Cancer. Великобритания, 2003.
- Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. The Lancet. Великобритания, 1889.
- Lambert A. W., Pattabiraman D. R., Weinberg R. A. Emerging biological principles of metastasis. Cell. США, 2017.
- Massagué J., Obenauf A. C. Metastatic colonization by circulating tumour cells. Nature. Великобритания, 2016.
- Nieto M. A., Huang R. Y.-J., Jackson R. A., Thiery J. P. EMT: 2016. Cell. США, 2016.
- Gerstberger S., Jiang Q., Ganesh K. Metastasis. Cell. США, 2023.
- Peinado H., Zhang H., Matei I. R. et al. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases. Nature Reviews Cancer. Великобритания, 2017.
- Brierley J. D., Gospodarowicz M. K., Wittekind C. (ред.) TNM Classification of Malignant Tumours. 8th edition. Wiley-Blackwell. Великобритания, 2017.
- Pantel K., Alix-Panabières C. Liquid biopsy and minimal residual disease — latest advances and implications for cure. Nature Reviews Clinical Oncology. Великобритания, 2019.
- Каприн А. Д., Старинский В. В., Шахзадова А. О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность). МНИОИ им. П. А. Герцена. Россия, 2023.
- Dillekås H., Rogers M. S., Straume O. Are 90% of deaths from cancer caused by metastases? Cancer Medicine. США, 2019.
- Giuliano A. E., Ballman K. V., McCall L. et al. Effect of axillary dissection vs no axillary dissection on 10-year overall survival among women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: the ACOSOG Z0011 (Alliance) randomized clinical trial. JAMA. США, 2017.
Материал носит информационно-просветительский характер и не заменяет очной консультации врача. Диагноз и лечение определяет только врач.
Читайте также
- Увеличение лимфоузлов: реактивное и опухолевое
- Феохромоцитома и избыток адреналина
- Лимфообращение: как движется лимфа
- Апоптоз: запрограммированная гибель клеток
Автор:
