Рифаксимин (Альфа Нормикс)

РИФАКСИМИН (АЛЬФА НОРМИКС; RIFAXIMIN)

1. Определение

Рифаксимин представляет собой полусинтетический антибиотик широкого спектра из группы рифамицинов, который при приёме внутрь практически не всасывается (менее 1% дозы) и действует преимущественно в просвете желудочно-кишечного тракта. Благодаря этому его относят к кишечно-селективным (невсасывающимся) антибактериальным средствам. Рифаксимин применяется при острых кишечных инфекциях и диарее путешественников, синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), печёночной энцефалопатии, симптоматической неосложнённой дивертикулярной болезни и ряде других состояний. В России известен под торговым наименованием Альфа Нормикс (таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 200 и 400 мг).

Молекула рифаксимина является производным рифамицина SV, в которое введено пиридоимидазольное кольцо. Именно эта структурная особенность делает препарат практически нерастворимым и невсасывающимся, что обеспечивает высокую концентрацию в кишке при минимальной системной экспозиции и низком риске системных побочных эффектов и межлекарственных взаимодействий.

2. Механизм действия

Подавление бактериального синтеза РНК:

Как и другие рифамицины, рифаксимин необратимо связывается с бета-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы и подавляет транскрипцию, а следовательно, синтез белков микроорганизма. Спектр действия охватывает грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, в том числе энтеропатогенные штаммы Escherichia coli, вызывающие диарею путешественников. Действие в кишечнике носит преимущественно бактерицидный характер за счёт очень высоких локальных концентраций.

Дополнительные (небактерицидные) эффекты:

Помимо прямого антибактериального действия, описаны снижение вирулентности бактерий и их адгезии к эпителию, уменьшение продукции бактериальных метаболитов (в том числе аммиака, что имеет значение при печёночной энцефалопатии), а также противовоспалительное действие, связанное с активацией прегнан-X-рецептора (PXR) в кишечном эпителии. В отличие от многих системных антибиотиков, рифаксимин мало изменяет общий состав микробиоты толстой кишки; это свойство иногда обозначают термином «эубиотический эффект».

3. Фармакокинетика

Параметр	Характеристика
Всасывание	Менее 1% дозы при приёме внутрь; при повторном применении концентрация в плазме менее 10 нг/мл
Влияние пищи	Клинически значимого влияния нет; препарат принимают независимо от приёма пищи
Связь с белками плазмы	Около 67,5% у здоровых добровольцев, около 62% при печёночной недостаточности
Метаболизм	Практически не метаболизируется; 25-дезацетилрифаксимин обнаруживается в следовых количествах
Выведение	Около 97% дозы выводится с калом в неизменённом виде; почками не более 0,4%
Особые группы	При выраженной печёночной недостаточности системная экспозиция возрастает, что требует осторожности

4. Показания к применению

Показание	Клиническая ситуация
Острые кишечные инфекции, диарея путешественников	Неинвазивная диарея, вызванная чувствительными бактериями (прежде всего энтеропатогенные E. coli); не применяется при диарее с лихорадкой и кровью в стуле
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР)	Препарат первого выбора благодаря кишечной селективности; при метаногенном варианте используется в комбинации с неомицином или метронидазолом
Печёночная энцефалопатия	Снижение продукции аммиака кишечными бактериями; применяется в лечении и профилактике рецидивов, часто совместно с лактулозой
Симптоматическая неосложнённая дивертикулярная болезнь	Уменьшение вздутия и боли; курсы в сочетании с пищевыми волокнами
Хронические воспалительные заболевания кишечника	Вспомогательная терапия по показаниям, установленным инструкцией
Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных операциях	Деконтаминация кишечника в предоперационном периоде

За рубежом рифаксимин также одобрен для лечения синдрома раздражённого кишечника с преобладанием диареи; в российских рекомендациях по этому синдрому он рассматривается как средство при подозрении на сопутствующий избыточный бактериальный рост.

5. Способ применения и дозирование

Режимы по инструкции к препарату Альфа Нормикс (взрослые и дети старше 12 лет):

Диарея: 200 мг каждые 6 часов или 400 мг каждые 12 часов; при диарее путешественников курс не более 3 дней.
Печёночная энцефалопатия: 400 мг каждые 8 часов.
Синдром избыточного бактериального роста: 400 мг каждые 8–12 часов.
Дивертикулярная болезнь, хронические воспалительные заболевания кишечника: 200–400 мг каждые 8–12 часов.
Профилактика при колоректальных операциях: 400 мг каждые 12 часов, начиная за 3 дня до операции.
Длительность курса: по инструкции не более 7 дней; повторный курс возможен не ранее чем через 20–40 дней.

В клинических исследованиях и зарубежных обзорах при СИБР чаще используют суточную дозу 1100–1650 мг курсом 10–14 дней; Американская коллегия гастроэнтерологов (ACG) рекомендует антибактериальную терапию при симптомном СИБР, но конкретную дозу рифаксимина не закрепляет. Выбор режима, превышающего инструкцию, остаётся решением врача.

6. Противопоказания

Повышенная чувствительность к рифаксимину, другим рифамицинам или компонентам препарата.
Диарея с лихорадкой и примесью крови в стуле (признаки инвазивной инфекции).
Кишечная непроходимость, в том числе частичная.
Тяжёлые язвенные поражения кишечника.
Возраст до 12 лет.

При беременности применение не рекомендуется в качестве меры предосторожности (данные ограничены, у животных отмечено преходящее влияние на окостенение скелета плода). Вопрос о применении в период грудного вскармливания решается с учётом соотношения пользы и риска.

7. Побочные эффекты

Система/орган	Нежелательные явления	Частота
Желудочно-кишечный тракт	Боль в животе, вздутие, метеоризм, тошнота, рвота, запор или диарея, тенезмы	Часто (≥1/100 до <1/10)
Нервная система	Головокружение, головная боль	Часто
Общие расстройства	Лихорадка	Часто
Инфекции	Кандидоз, назофарингит; описаны случаи диареи, ассоциированной с Clostridioides difficile	Нечасто — частота неизвестна
Кожа и иммунная система	Сыпь; редко анафилактические реакции, ангионевротический отёк, тяжёлые кожные реакции	Нечасто — частота неизвестна
Лабораторные изменения	Повышение активности печёночных ферментов, изменение МНО у пациентов на варфарине	Нечасто — частота неизвестна

Многие желудочно-кишечные жалобы в клинических исследованиях встречались с сопоставимой частотой в группе плацебо и могут отражать симптомы основного заболевания.

8. Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы P-гликопротеина (циклоспорин): циклоспорин увеличивал Cmax и AUC рифаксимина в десятки раз; клиническое значение не установлено, требуется осторожность.
Варфарин: описаны как повышение, так и снижение МНО; рекомендуется контроль МНО в начале и после окончания курса.
Субстраты CYP3A4: рифаксимин является слабым индуктором CYP3A4; при печёночной недостаточности возможно снижение экспозиции некоторых субстратов.
Пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы: возможно снижение эффективности; рекомендуется дополнительная контрацепция.
Активированный уголь: рифаксимин принимают не ранее чем через 2 часа после сорбента.

Ключевое клиническое положение: Рифаксимин (Альфа Нормикс) является кишечно-селективным антибиотиком группы рифамицинов, который практически не всасывается и создаёт высокую концентрацию в просвете кишки при минимальной системной экспозиции. Это определяет его место как препарата выбора при синдроме избыточного бактериального роста, а также его применение при неинвазивной диарее путешественников, печёночной энцефалопатии и симптоматической дивертикулярной болезни. Препарат мало изменяет состав микробиоты толстой кишки и имеет благоприятный профиль безопасности, однако не применяется при диарее с лихорадкой и кровью в стуле, кишечной непроходимости и у детей до 12 лет. При метаногенном варианте избыточного роста один рифаксимин менее эффективен и обычно комбинируется с неомицином или метронидазолом. Главной практической проблемой остаются рецидивы, поэтому лечение должно сопровождаться поиском и коррекцией предрасполагающих факторов. Режим и длительность курса определяет врач.

Рифаксимин (Альфа Нормикс)