Трициклические антидепрессанты

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ (TRICYCLIC ANTIDEPRESSANTS)

1. Определение

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) представляют собой группу антидепрессантов первого поколения, химическая структура которых основана на трёхкольцевом ядре. Основной механизм их действия — блокада обратного захвата норадреналина и серотонина в синапсах центральной нервной системы; одновременно препараты блокируют гистаминовые H1-рецепторы, мускариновые холинорецепторы, альфа-1-адренорецепторы и быстрые натриевые каналы, что определяет их широкий спектр нежелательных эффектов. К группе относятся амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин, тримипрамин, нортриптилин, дезипрамин и другие. ТЦА применяются при депрессии, а в низких дозах — для лечения нейропатической боли и профилактики головной боли. Из-за кардиотоксичности и высокой опасности передозировки при депрессии они в большинстве случаев уступили место антидепрессантам новых поколений, но сохраняют значение при тяжёлой депрессии и хронической боли.

2. Механизм действия

Блокада обратного захвата моноаминов:

ТЦА ингибируют транспортёры норадреналина и серотонина на пресинаптической мембране, повышая концентрацию этих медиаторов в синаптической щели. Соотношение влияния на норадреналин и серотонин различается: кломипрамин и амитриптилин заметно влияют на серотониновую передачу, а вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин) действуют преимущественно на норадреналиновую. Клинический антидепрессивный эффект развивается постепенно, обычно через 2–4 недели регулярного приёма, что связывают с адаптивными изменениями чувствительности рецепторов.

Рецепторные и мембранные эффекты:

Блокада H1-рецепторов вызывает седацию и прибавку массы тела, блокада мускариновых рецепторов — холинолитические эффекты (сухость во рту, запор, задержку мочи, нарушение аккомодации, тахикардию, спутанность сознания у пожилых), блокада альфа-1-адренорецепторов — ортостатическую гипотензию. Блокада быстрых натриевых каналов миокарда (хинидиноподобное действие) замедляет внутрижелудочковую проводимость и определяет кардиотоксичность при передозировке. Обезболивающее действие ТЦА при нейропатической боли развивается при меньших дозах, чем антидепрессивное, и связано с усилением нисходящих тормозных серотонинергических и норадренергических путей, а также с блокадой натриевых каналов.

3. Классификация

4. Показания к применению

5. Способ применения и дозирование

Общие принципы:

• Лечение начинают с низких доз с постепенным повышением для улучшения переносимости; седативные препараты назначают преимущественно на ночь.

• Перед началом лечения у пациентов старше 50 лет и при заболеваниях сердца рекомендуется выполнить ЭКГ для оценки проводимости и интервала QT.

• У пожилых пациентов используют меньшие дозы; третичных аминов в этой группе по возможности избегают из-за риска падений, делирия и задержки мочи.

• При депрессии эффект оценивают через 4–6 недель; после достижения ремиссии терапию продолжают не менее нескольких месяцев. Отмену проводят постепенно для предупреждения синдрома отмены (тошнота, недомогание, головная боль, нарушения сна).

Примеры дозирования (взрослые):

• Амитриптилин: при депрессии — начально 25–50 мг на ночь с постепенным повышением до 150–200 мг/сут, в стационаре — до 300 мг/сут; при нейропатической боли и для профилактики головной боли — 10–25 мг на ночь с титрацией обычно до 25–75 мг/сут.

• Кломипрамин: при депрессии и обсессивно-компульсивном расстройстве — начально 25 мг/сут с постепенным повышением до 100–150 мг/сут.

• Имипрамин: при депрессии — начально 25 мг 1–3 раза в сутки с постепенным повышением до 150–200 мг/сут.

6. Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• Гиперчувствительность к трициклическим антидепрессантам.

• Острый и восстановительный период инфаркта миокарда.

• Нарушения внутрисердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада, блокады ножек пучка Гиса), выраженные аритмии, декомпенсированная сердечная недостаточность.

• Закрытоугольная глаукома.

• Задержка мочи, гиперплазия предстательной железы с нарушением мочеиспускания, паралитическая кишечная непроходимость.

• Одновременный приём ингибиторов МАО и период 14 дней после их отмены.

• Острая интоксикация алкоголем, снотворными, анальгетиками и психотропными средствами.

• Тяжёлая печёночная недостаточность; период грудного вскармливания; детский возраст (возрастные ограничения различаются для разных препаратов).

7. Побочные эффекты

8. Лекарственное взаимодействие и предостережения

• Ингибиторы МАО: Риск серотонинового синдрома и гипертонического криза; совместное применение противопоказано, между курсами выдерживают интервал не менее 14 дней.

• Алкоголь и другие депрессанты ЦНС (бензодиазепины, снотворные, опиоиды, антигистаминные): Усиление седации, нарушение координации и психомоторных функций, падение артериального давления; при передозировке — повышение риска угнетения дыхания. Употребление алкоголя во время лечения следует избегать.

• Ингибиторы CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, бупропион, хинидин, тербинафин): Повышают концентрацию ТЦА и риск токсичности.

• Индукторы ферментов (карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал): Снижают концентрацию ТЦА.

• Серотонинергические препараты (СИОЗС, трамадол, триптаны, линезолид): Риск серотонинового синдрома; трамадол дополнительно снижает судорожный порог.

• Препараты, удлиняющие интервал QT, антиаритмические средства: Повышение риска опасных нарушений ритма.

• Холинолитики (антипаркинсонические средства, антигистаминные первого поколения, нейролептики): Суммирование холинолитических эффектов, риск кишечной непроходимости, задержки мочи и делирия.

• Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, в том числе в составе местных анестетиков): Усиление прессорного действия и риск аритмий.

Ключевое клиническое положение: Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин, нортриптилин и др.) являются антидепрессантами первого поколения, блокирующими обратный захват норадреналина и серотонина, а также гистаминовые, мускариновые, альфа-1-адренергические рецепторы и натриевые каналы. Они эффективны при депрессии, особенно тяжёлой, а в низких дозах широко применяются при нейропатической боли, для профилактики мигрени и лечения хронической головной боли напряжения; кломипрамин используется при обсессивно-компульсивном расстройстве. Основные ограничения связаны с холинолитическими эффектами, седацией, ортостатической гипотензией и кардиотоксичностью: препараты противопоказаны после инфаркта миокарда, при нарушениях проводимости, закрытоугольной глаукоме, задержке мочи и в сочетании с ингибиторами МАО. ТЦА имеют узкий терапевтический диапазон, и их передозировка опасна для жизни (кома, судороги, аритмии), поэтому пациентам с риском суицида препарат выдают в ограниченном количестве. Назначение ТЦА проводит врач после оценки состояния сердечно-сосудистой системы.