Агонисты ГнРГ при эндометриозе: как создают «искусственный климакс»

Рубрика: Гинекология

Термины: Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) Бусерелин Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (ГГГ-ось) Гозерелин Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) Дидрогестерон (Дюфастон) Дроспиренон Лейпрорелин Нафарелин Норэтистерон Трипторелин Эндометриоз Этинилэстрадиол

Материалы SapiensMed не заменяют консультацию врача

Вы можете поделиться статьей или скачать ее в PDF формате

Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим об агонистах гонадотропин-рилизинг-гормона — препаратах, которые при эндометриозе временно отключают работу яичников и создают состояние, похожее на менопаузу. Разберём, зачем это нужно, как именно достигается эффект и какой ценой.

Мы подробно рассмотрим устройство гормональной оси, соединяющей мозг и яичники, и поймём, почему постоянная стимуляция рецепторов приводит к их отключению. Затем перейдём к конкретным препаратам — бусерелину, трипторелину, гозерелину и лейпрорелину, — их формам выпуска, режимам введения и срокам лечения.

Вы узнаете, что такое возвратная терапия и почему без неё курс ограничен шестью месяцами, как защитить костную ткань, чего ждать после отмены и в каких ситуациях агонисты действительно незаменимы. В конце вас ждёт пошаговый план, перечень тревожных симптомов и краткое резюме по каждому разделу статьи.

Часть 1. Как устроена гормональная ось и что с ней делает препарат

1.1. Гонадотропин-рилизинг-гормон и импульсная секреция

Работой яичников управляет не сам яичник, а цепочка из трёх этажей. Верхний этаж — гипоталамус, отдел головного мозга. Средний — гипофиз, небольшая железа у основания черепа. Нижний — собственно яичники, вырабатывающие эстрогены и прогестерон.

Гипоталамус выделяет гонадотропин-рилизинг-гормон, сокращённо ГнРГ. Его главная особенность — импульсный характер выделения: гормон выбрасывается порциями примерно раз в 60–90 минут, а не течёт непрерывным потоком. Именно ритм, а не общее количество, несёт основную информацию.

Интересная деталь: если ввести человеку природный гонадотропин-рилизинг-гормон непрерывно, эффект будет тем же — подавление, а не стимуляция. Проблема лишь в том, что природный гормон разрушается за считанные минуты, поэтому и понадобились устойчивые синтетические аналоги.

Гипофиз в ответ на каждый импульс выделяет два гормона: фолликулостимулирующий и лютеинизирующий. Они управляют созреванием фолликулов, овуляцией и выработкой эстрадиола. Частота импульсов меняется в течение цикла и определяет, какой именно гормон преобладает.

Наглядная аналогия — дверной звонок. Короткие нажатия слышны каждый раз, а если кнопку зажать и не отпускать, звук быстро перестаёт восприниматься как сигнал. Гипофиз реагирует похожим образом: непрерывное воздействие он попросту перестаёт замечать.

Ключевая деталь для понимания терапии: рецепторы гипофиза настроены именно на прерывистый сигнал. Постоянная стимуляция для них противоестественна, и реакция на неё оказывается парадоксальной — вместо усиления работы наступает её выключение¹¹.

Устройство этой оси предполагает несколько уровней регуляции:

• Гипоталамус задаёт ритм импульсов гонадотропин-рилизинг-гормона.
• Гипофиз преобразует ритм в выброс фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов.
• Яичники под их влиянием производят эстрадиол и прогестерон.
• Эстрадиол по принципу обратной связи корректирует работу верхних этажей.
• Сбой на любом уровне меняет весь цикл, а не только одно звено.

1.2. Что делает агонист: фаза вспышки и десенситизация

Агонист — вещество, которое связывается с рецептором и активирует его так же, как естественный гормон. Синтетические агонисты ГнРГ отличаются от природного гормона заменой одной-двух аминокислот, благодаря чему они разрушаются гораздо медленнее и действуют не импульсами, а постоянно.

Первые дни после введения препарата рецепторы работают в полную силу. Гипофиз получает непрерывный сигнал и отвечает мощным выбросом гонадотропинов, уровень эстрадиола резко возрастает. Это явление называют фазой вспышки, или эффектом обострения.

Изменение молекулы дало ещё одно преимущество — повышенное сродство к рецептору. Синтетические аналоги связываются с ним прочнее природного гормона, поэтому для эффекта достаточно очень небольших доз, измеряемых миллиграммами на месяц.

Через 7–14 дней картина меняется на противоположную. Рецепторы гипофиза уходят с поверхности клетки внутрь, их количество резко снижается, чувствительность падает. Такое состояние называют десенситизацией, и именно оно является терапевтической целью.

Последовательность событий после первой инъекции выглядит так:

• Первые 3–7 дней: подъём уровня гонадотропинов и эстрадиола, возможное усиление боли.
• Вторая неделя: количество рецепторов на клетках гипофиза уменьшается.
• Третья-четвёртая неделя: выработка гонадотропинов падает до минимальных значений.
• Конец первого месяца: уровень эстрадиола опускается ниже 30 пикограммов на миллилитр.
• Со второго месяца: устойчивое состояние глубокого подавления функции яичников.
• После отмены: постепенное восстановление рецепторов и возобновление цикла.

У этого явления есть и полезная сторона. Кратковременный подъём гормонов в первые дни позволяет использовать агонисты в программах стимуляции яичников, где нужна управляемая активация с последующим точным подавлением естественной овуляции.

Фаза вспышки объясняет распространённую жалобу: в первый месяц лечения боль не уменьшается, а усиливается, и нередко приходит обильное кровотечение. Это ожидаемое явление, а не признак неэффективности препарата¹.

Чтобы смягчить вспышку, первую инъекцию обычно назначают в первые дни менструального цикла — со второго по пятый день. В это время уровень собственных гормонов минимален, и дополнительный подъём переносится легче.

Миф

Агонисты ГнРГ вызывают настоящую менопаузу, после которой яичники уже не восстановятся.

Факт

Подавление функции яичников носит обратимый характер. После последней инъекции менструальный цикл возвращается в среднем за 4–12 недель, а овуляция восстанавливается у подавляющего большинства женщин. Запас яйцеклеток при этом не расходуется.

1.3. Почему падение эстрогенов подавляет очаги эндометриоза

Эндометриоз — эстрогензависимое заболевание. Очаги — участки ткани, похожей на слизистую матки, расположенные вне её полости, — растут и кровоточат под действием эстрадиола. Лишите их этой поддержки, и активность очага резко снижается.

Скорость наступления эффекта различается для разных симптомов. Болезненные менструации исчезают вместе с самими менструациями, то есть уже к концу второго месяца. Хроническая тазовая боль отступает медленнее, поскольку ей требуется время на стихание воспаления⁸.

При глубоком подавлении яичников уровень эстрадиола опускается до менопаузальных значений. Ткань очага перестаёт получать стимул к делению, прекращаются циклические микрокровоизлияния, стихает воспаление, уменьшается отёк окружающих тканей.

Изменения в очаге на фоне терапии включают:

• Атрофию железистого компонента ткани и уменьшение объёма очага.
• Прекращение циклических кровоизлияний в толщу очага и в брюшную полость.
• Снижение выработки простагландинов и других медиаторов воспаления.
• Уменьшение количества новых сосудов, питающих очаг.
• Сокращение размеров эндометриоидных кист яичников.
• Снижение плотности болевых нервных волокон внутри очага.

Стоит отметить и обратную сторону глубокого подавления. Эндометрий в полости матки тоже атрофируется, что объясняет отсутствие менструаций. Для терапии это плюс, но при длительном лечении требует контроля состояния слизистой оболочки матки².

Однако есть принципиальное ограничение. Фиброзная ткань — плотные рубцовые изменения, формирующиеся вокруг длительно существующих очагов, — на гормоны не реагирует. Спайки и глубокие инфильтраты препарат не растворяет³.

Отсюда важный практический вывод: агонисты хорошо снимают воспалительный компонент боли и слабее действуют на боль, вызванную механической деформацией органов и натяжением спаек. Это одна из причин, по которым эффект бывает неполным.

Часть 2. Препараты, формы выпуска и режимы применения

2.1. Какие агонисты применяются в гинекологии

В России и в мире используется несколько действующих веществ этой группы. Все они работают по одному принципу, а различия касаются формы выпуска, кратности введения и удобства применения — по эффективности при эндометриозе значимой разницы не показано.

Основные препараты группы включают:

• Бусерелин — доступен в форме депо для внутримышечного введения и в виде назального спрея.
• Трипторелин — депо-форма для внутримышечного или подкожного введения раз в 28 дней.
• Гозерелин — подкожный имплантат, вводимый в переднюю брюшную стенку.
• Лейпрорелин — депо-форма с введением раз в месяц или раз в три месяца.
• Нафарелин — назальный спрей с приёмом дважды в сутки, распространён преимущественно за рубежом.

Выбор между конкретными препаратами группы чаще определяется практическими соображениями: доступностью, схемой льготного обеспечения, удобством введения. Трёхмесячная депо-форма экономит визиты, но при плохой переносимости отменить её действие уже невозможно.

Депо-формы предпочтительнее спреев по одной простой причине: они не зависят от дисциплины пациентки. Назальный спрей требует точного соблюдения времени и техники, а любой пропуск приводит к колебаниям уровня гормонов и к прорывным кровотечениям¹⁰.

Место введения зависит от препарата. Депо-суспензии вводят внутримышечно в ягодичную область, имплантат гозерелина помещают под кожу передней брюшной стенки с помощью специального аппликатора. Процедура занимает не более минуты.

Технология депо-препаратов основана на микросферах из биоразлагаемого полимера. Действующее вещество высвобождается из них постепенно в течение четырёх недель, обеспечивая ровную концентрацию в крови без пиков и провалов.

2.2. Как проводится курс: сроки, кратность, контроль

Стандартный курс при эндометриозе — шесть месяцев, то есть шесть инъекций депо-препарата с интервалом 28 дней. Такая длительность признана оптимальной по соотношению эффективности и безопасности в большинстве клинических рекомендаций.

Практические правила проведения курса таковы:

• Первую инъекцию выполняют со второго по пятый день менструального цикла.
• Перед началом обязательно исключают беременность.
• Интервал между инъекциями строго 28 дней, допустимое отклонение — не более двух-трёх суток.
• Инъекцию выполняет медицинский работник, самостоятельное введение не рекомендуется.
• Возвратную терапию присоединяют с первого месяца либо не позднее третьего.
• Контрольный осмотр проводят через три месяца от начала курса.

Перед началом курса стандартно выполняют ультразвуковое исследование органов малого таза, оценивают общий анализ крови и уточняют дату последней менструации. Расширенное гормональное обследование для назначения агонистов не требуется¹.

Соблюдение интервала имеет большее значение, чем кажется. Задержка очередной инъекции на неделю приводит к частичному восстановлению работы гипофиза, подъёму эстрадиола и возврату симптомов, а затем к повторной мини-вспышке при следующем введении.

Лабораторный контроль в рутинной практике не требуется. Определение уровня эстрадиола выполняют по показаниям — например, при сохранении менструаций на фоне терапии или при подозрении на недостаточное подавление функции яичников².

Стоит заранее обсудить и вопрос переносимости первых недель. Если фаза вспышки протекает тяжело, врач может усилить обезболивание на этот период. Прерывать курс из-за обострения в первый месяц нецелесообразно: эффект просто не успел развернуться.

Косвенным признаком адекватного эффекта служит аменорея — отсутствие менструаций, которое наступает у большинства женщин ко второму месяцу лечения. Сохранение регулярных менструаций требует обсуждения с врачом.

Миф

Если во время лечения агонистами появились приливы, значит, доза слишком большая и её нужно снизить.

Факт

Приливы — прямое следствие снижения уровня эстрогенов, то есть признак того, что препарат работает как задумано. Дозу депо-форм не корректируют. Проблему решает возвратная терапия — добавление малых доз гормонов, которые смягчают симптомы, не возвращая активность очагам.

2.4. Если менструации сохранились или началось кровотечение

Отсутствие менструаций — ожидаемый и желательный результат терапии. Но у части женщин цикл сохраняется полностью или частично, а иногда на фоне лечения возникают неожиданные кровянистые выделения. Разберём, что стоит за каждым вариантом.

Наиболее частые причины таких ситуаций выглядят так:

• Первый месяц лечения: кровотечение отражает фазу вспышки и последующее отторжение эндометрия.
• Нарушен интервал между инъекциями: подавление функции яичников оказалось неполным.
• Препарат введён неправильно или частично вытек при подкожном введении.
• Возвратная терапия подобрана с избыточной дозой эстрогенного компонента.
• Сопутствующая патология полости матки: полип, миоматозный узел, гиперплазия эндометрия.

Разграничить эти причины помогает время появления выделений. Кровотечение в первые четыре недели курса почти всегда связано с фазой вспышки и проходит самостоятельно. Выделения на четвёртом-пятом месяце требуют более внимательного разбора¹⁰.

Практический алгоритм прост: мажущие выделения фиксируют в дневнике и обсуждают на плановом приёме, обильное кровотечение требует внепланового осмотра и ультразвукового исследования. Самостоятельно менять схему или прекращать курс не следует.

2.3. Сравнение вариантов и ориентировочные дозы

Чтобы понять место агонистов среди других способов лечения эндометриоза, полезно сопоставить основные характеристики препаратов, применяемых при одном и том же показании — тазовой боли, связанной с заболеванием.

Таблица 1. Сравнение агонистов ГнРГ с другими вариантами терапии

Сравнение показывает, в каких ситуациях агонисты имеют преимущество, но не отвечает на вопрос о конкретных дозах и схемах. Ниже сведены ориентировочные режимы, которые фигурируют в инструкциях к препаратам и клинических рекомендациях.

Таблица приведена исключительно в ознакомительных целях. Выбор препарата, дозу, кратность введения и состав возвратной терапии определяет только лечащий врач после обследования.

Таблица 2. Ориентировочные схемы применения агонистов ГнРГ и возвратной терапии

Обратите внимание на последнюю строку. Препараты кальция и витамина D полезны, но самостоятельно защитить костную ткань от действия глубокой гипоэстрогении они не способны — это вспомогательное, а не основное средство⁶.

Часть 3. Побочные эффекты и возвратная терапия

3.1. Симптомы искусственного климакса

Все основные нежелательные эффекты агонистов объясняются одной причиной — резким дефицитом эстрогенов. По сути женщина получает набор симптомов, характерных для естественной менопаузы, но развившийся за считанные недели вместо нескольких лет.

Наиболее частые проявления гипоэстрогении включают:

• Приливы жара и ночная потливость — встречаются более чем у 80 процентов пациенток.
• Сухость слизистой оболочки влагалища и дискомфорт при половом акте.
• Нарушения сна, поверхностный сон, ранние пробуждения.
• Перепады настроения, раздражительность, подавленность.
• Головная боль и снижение концентрации внимания.
• Снижение либидо и общая утомляемость.

Приливы обычно появляются к концу второй или на третьей неделе после первой инъекции — одновременно с падением уровня эстрадиола. Их интенсивность нарастает в первые полтора месяца, а затем чаще всего стабилизируется на переносимом уровне.

Выраженность симптомов индивидуальна и слабо предсказуема заранее. Часть женщин переносит курс почти без жалоб, часть испытывает существенное снижение качества жизни уже со второго месяца — именно эта группа чаще всего прерывает лечение досрочно⁸.

Когнитивные жалобы — рассеянность, трудности с концентрацией, ощущение тумана в голове — отмечает заметная часть пациенток. Они связаны как с самим дефицитом эстрогенов, так и с нарушением сна, и обычно уменьшаются при налаживании ночного отдыха¹³.

Важно понимать: симптомы обратимы. После окончания курса они исчезают по мере восстановления работы яичников, обычно в течение одного-двух месяцев. Стойких изменений после стандартного шестимесячного курса не остаётся.

Резкость наступления дефицита эстрогенов — отдельная проблема. При естественной менопаузе организм адаптируется постепенно, за годы. Здесь на перестройку отводится две-три недели, и переносимость закономерно хуже.

3.2. Костная ткань: главное ограничение метода

Эстрогены удерживают равновесие между двумя постоянно идущими процессами: разрушением старой костной ткани и построением новой. При дефиците эстрогенов разрушение начинает преобладать, и плотность кости снижается.

Потеря минеральной плотности костной ткани за шесть месяцев непрерывной терапии агонистами составляет в среднем 4–6 процентов в поясничном отделе позвоночника. После отмены восстанавливается не вся потеря, а лишь её часть¹⁴.

Скорость потери костной массы неравномерна: наибольшая приходится на первые три месяца лечения. Это ещё один аргумент в пользу раннего, а не отсроченного начала возвратной терапии — защищать нужно именно этот период⁹.

Именно этот факт определяет главное правило: монотерапия агонистами без возвратной терапии ограничена шестью месяцами. Повторный курс возможен, но требует оценки состояния костей и обязательного добавления защитных препаратов.

Повышенный риск потери костной массы отмечается в следующих ситуациях:

• Возраст до 20 лет, когда пиковая костная масса ещё не сформирована.
• Низкая масса тела и дефицит питания.
• Курение и злоупотребление алкоголем.
• Семейный анамнез остеопороза и переломов при незначительной травме.
• Длительный приём глюкокортикоидов по поводу других заболеваний.
• Ранее проведённые курсы агонистов без возвратной терапии.

Денситометрия — исследование минеральной плотности костей — рекомендуется перед повторными курсами и при наличии факторов риска. Рутинно перед первым шестимесячным курсом её обычно не выполняют².

3.3. Возвратная терапия: как продлить лечение безопасно

Возвратная терапия, известная также под названием add-back, — это добавление к агонисту небольших доз половых гормонов. Идея строится на пороговой гипотезе: разным тканям для нормальной работы нужен разный уровень эстрогенов.

Костной ткани для сохранения плотности достаточно концентрации эстрадиола порядка 30–45 пикограммов на миллилитр. Очагам эндометриоза для активного роста нужен более высокий уровень. Между этими значениями и лежит терапевтическое окно⁵.

Практические принципы возвратной терапии выглядят так:

• Начинать её следует с первого месяца лечения, а не после появления симптомов.
• Наиболее изучен норэтистерона ацетат в дозе 5 миллиграммов в сутки.
• Альтернатива — комбинация малой дозы эстрадиола с прогестином.
• Приём продолжается весь период применения агониста без перерывов.
• Препараты кальция и витамина D назначают дополнительно.
• При появлении кровянистых выделений схему корректирует врач.

Вариантов возвратной терапии существует несколько, и подбирают их индивидуально. Женщинам с сохранённой маткой чистый эстрадиол без прогестинового компонента не назначают, поскольку это повышает риск изменений эндометрия⁹.

Эффект возвратной терапии подтверждён исследованиями: приливы уменьшаются примерно вдвое, потеря костной массы существенно сокращается, а обезболивающий результат агониста при этом сохраняется⁹.

Раннее начало принципиально. Если добавить защитные препараты только на пятом месяце, значительная часть костной ткани уже потеряна, и предотвратить это задним числом невозможно. Отсюда рекомендация назначать возвратную терапию сразу.

С возвратной терапией общая длительность курса может быть увеличена до 12 месяцев и в отдельных случаях дольше. Решение принимается индивидуально, с учётом состояния костной ткани и достигнутого эффекта⁴.

ВАЖНО:

Возвратная терапия — не дополнительная опция для комфорта, а обязательный компонент безопасности при курсе дольше трёх-шести месяцев. Отказ от неё ради экономии или из-за нежелания принимать лишние таблетки увеличивает риск необратимой потери костной массы, особенно у молодых пациенток.

3.5. Как облегчить симптомы искусственного климакса

Возвратная терапия решает основную часть проблемы, но не всю. Приливы, нарушения сна и сухость слизистых можно дополнительно смягчить простыми немедикаментозными мерами, эффективность которых подтверждена при менопаузальных симптомах.

Практические меры, помогающие пережить курс легче, включают:

• Одежда слоями из натуральных тканей, позволяющая быстро раздеться при приливе.
• Прохладная температура в спальне и лёгкое одеяло для уменьшения ночной потливости.
• Ограничение горячих напитков, острой пищи и алкоголя, провоцирующих приливы.
• Регулярная умеренная физическая нагрузка, включая ходьбу и силовые упражнения с весом тела.
• Локальные увлажняющие средства при сухости слизистой оболочки влагалища.
• Постоянный режим сна и отказ от экранов за час до отхода ко сну.

Силовые упражнения заслуживают отдельного упоминания. Нагрузка с весом собственного тела стимулирует построение костной ткани и частично компенсирует влияние дефицита эстрогенов. Достаточно двух-трёх занятий в неделю по 20–30 минут¹⁴.

Питание тоже имеет значение. Поступление кальция около 1000–1200 миллиграммов в сутки достигается примерно тремя порциями молочных продуктов, а витамин D в наших широтах требует дополнительного приёма практически круглый год⁶.

3.4. Другие эффекты и риски

Помимо симптомов дефицита эстрогенов и влияния на кости существует ряд менее известных эффектов, о которых стоит знать заранее. Большинство из них умеренно выражены и обратимы.

К дополнительным нежелательным явлениям относятся:

• Изменение липидного профиля крови с повышением уровня холестерина.
• Сухость кожи, ломкость волос и ногтей.
• Боли в суставах и мышцах, чаще в первые месяцы терапии.
• Реакции в месте инъекции: болезненность, уплотнение, покраснение.
• Ухудшение течения депрессии у женщин с уже имеющимся расстройством настроения.
• Прорывные кровотечения при нарушении графика введения препарата.

Отдельного упоминания заслуживает влияние на настроение. Дефицит эстрогенов способен усиливать тревогу и подавленность, и у женщин с депрессией в анамнезе этот эффект выражен сильнее. Такой анамнез нужно обсудить до начала лечения¹³.

Кровотечение в первые недели курса — следствие фазы вспышки и последующего отторжения эндометрия. Оно обычно однократное и не требует вмешательства, но обильная кровопотеря должна быть оценена врачом.

Миф

Возвратная терапия сводит на нет действие агониста, ведь она возвращает гормоны обратно.

Факт

Дозы гормонов в возвратной терапии подобраны так, чтобы поддержать костную ткань, но остаться ниже порога, необходимого очагам для роста. Исследования подтверждают: обезболивающий эффект агониста при добавлении возвратной терапии сохраняется в полном объёме.

Часть 4. Показания, ограничения и жизнь после курса

4.1. Кому и когда назначают агонисты

Агонисты ГнРГ относятся ко второй линии терапии эндометриоза. Это означает, что их назначают не при первом обращении, а после того, как более безопасные варианты не дали достаточного результата³.

Типичные ситуации, в которых оправдано назначение, включают:

• Недостаточный эффект прогестинов или комбинированных контрацептивов через три месяца приёма.
• Выраженная тазовая боль, существенно ограничивающая повседневную активность.
• Глубокий инфильтративный эндометриоз с поражением кишечника или мочевых путей.
• Подготовка к хирургическому вмешательству при крупных эндометриомах.
• Подготовка к переносу эмбриона при распространённых формах заболевания.
• Непереносимость препаратов первой линии по любой причине.

Экономическая сторона тоже влияет на решение. Курс агонистов с возвратной терапией стоит существенно дороже прогестина в таблетках и требует ежемесячных визитов для инъекций. При равной эффективности это весомый практический аргумент.

Отдельно стоит подчеркнуть, что агонисты не назначают для диагностики. Уменьшение боли на фоне терапии подтверждает эстрогензависимость симптомов, но не доказывает наличие эндометриоза — так же реагируют и некоторые другие состояния⁷.

Противопоказания к назначению немногочисленны, но существенны: беременность и грудное вскармливание, кровотечения неустановленного происхождения, установленный остеопороз, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

4.2. Перед операцией и перед процедурами ЭКО

Две ситуации заслуживают отдельного разбора, поскольку в них агонисты применяются не для длительного контроля боли, а как подготовительный этап с конкретной измеримой задачей.

Важное уточнение: подготовительный курс перед операцией не заменяет саму операцию и не уменьшает объём вмешательства принципиально. Его задача скромнее — сделать условия работы хирурга чуть более благоприятными и снизить кровопотерю.

Перед хирургическим вмешательством короткий курс продолжительностью 2–3 месяца уменьшает кровенаполнение тканей, сокращает объём эндометриом и снижает выраженность воспаления. Технически операция становится несколько проще, хотя влияние на отдалённые результаты обсуждается¹.

Перед процедурами вспомогательных репродуктивных технологий картина иная. Курс длительностью 3–6 месяцев перед переносом эмбриона повышает вероятность наступления беременности у женщин с распространёнными формами заболевания. Механизм связывают с уменьшением воспаления в полости матки¹².

В обеих ситуациях решение принимается индивидуально и совместно с репродуктологом. Универсального правила нет: при лёгких формах заболевания подготовительный курс скорее теряет время, чем приносит пользу.

4.3. После отмены: восстановление и вероятность возврата боли

Действие депо-препарата продолжается около четырёх недель после последней инъекции. Восстановление начинается не сразу — рецепторам гипофиза требуется время, чтобы вернуться на поверхность клеток и восстановить чувствительность.

Типичные сроки восстановления после курса таковы:

• Первая менструация наступает в среднем через 6–12 недель после последней инъекции.
• Овуляция восстанавливается у большинства женщин в те же сроки.
• Приливы и нарушения сна исчезают в течение одного-двух месяцев.
• Плотность костной ткани восстанавливается частично, в течение 12–24 месяцев.
• Боль возвращается в среднем у половины женщин в течение первого года без поддержки.

Последний пункт — самый важный. Курс агонистов не является окончательным решением: после его завершения почти всегда назначают поддерживающую терапию прогестином, комбинированным контрацептивом или внутриматочной системой³.

Переход на поддерживающую схему обычно начинают сразу после окончания действия последней инъекции, то есть примерно через четыре недели. Ждать возобновления менструаций для старта поддерживающей терапии не требуется³.

Без поддерживающего лечения боль возвращается быстро, и достигнутый ценой шести месяцев искусственного климакса результат теряется. Планировать переход на поддерживающую схему нужно заранее, а не после возврата симптомов.

Что касается фертильности, агонисты не снижают овариальный резерв и не повреждают яичники. Однако само время лечения — это время, в течение которого беременность невозможна, и при активном планировании зачатия такой курс редко оправдан¹².

4.4. Альтернативы: антагонисты и другие варианты

За последнее десятилетие появился новый класс — антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Они блокируют рецепторы гипофиза напрямую, без предварительной стимуляции, поэтому фаза вспышки отсутствует, а эффект начинается с первых суток.

Принципиальные отличия антагонистов от агонистов таковы:

• Отсутствие фазы вспышки и временного обострения боли в начале лечения.
• Таблетированная форма вместо инъекций и имплантатов.
• Дозозависимое подавление, позволяющее удерживать эстрадиол в терапевтическом окне.
• Готовые комбинации с возвратной терапией в одной таблетке.
• Более быстрое восстановление цикла после отмены — обычно за 4–6 недель.
• Ограниченная доступность и высокая стоимость в ряде стран.

Помимо антагонистов, при недостаточном эффекте рассматривают диеногест, внутриматочную систему с левоноргестрелом, комбинированные контрацептивы в непрерывном режиме и хирургическое лечение. Выбор зависит от формы заболевания и репродуктивных планов⁴.

Стоит помнить и о немедикаментозных методах. При длительной боли к терапии подключают физиотерапию мышц тазового дна, работу с центральной сенситизацией и психологическую поддержку — они усиливают эффект лекарств⁷.

4.5. Повторные курсы: когда они возможны

Эндометриоз рецидивирует, и вопрос о повторном курсе агонистов возникает нередко. Формального запрета на второй и третий курс нет, но каждый следующий требует более тщательной оценки состояния костной ткани.

Перед повторным курсом учитывают следующие обстоятельства:

• Результаты денситометрии — исследования минеральной плотности костей.
• Сколько времени прошло с окончания предыдущего курса и была ли поддерживающая терапия.
• Возраст пациентки и наличие факторов риска остеопороза.
• Насколько выраженным и длительным был эффект первого курса.
• Доступны ли альтернативные варианты, не связанные с глубокой гипоэстрогенией.

Общее правило таково: если после первого курса боль вернулась быстро и поддерживающая терапия не проводилась, разумнее не повторять агонисты, а выстроить длительную схему на прогестине или внутриматочной системе⁵.

Повторный курс без возвратной терапии не проводят ни при каких обстоятельствах. Суммарная потеря костной массы за два курса может стать клинически значимой, особенно у женщин моложе 25 лет и старше 40 лет.

Миф

Раз агонисты — самые сильные препараты, начинать лечение эндометриоза нужно именно с них.

Факт

Сила подавления не равна пользе. При равной эффективности в отношении боли агонисты переносятся хуже прогестинов и ограничены по длительности применения. Начинать принято с более безопасных средств, а агонисты держать в резерве.

Пошаговый план подготовки к курсу агонистов ГнРГ

Когда срочно нужно к врачу

Обратитесь за медицинской помощью незамедлительно, если во время лечения появился хотя бы один из признаков:

Обильное маточное кровотечение со сменой прокладки чаще одного раза в час.

Резкая односторонняя боль внизу живота с тошнотой и слабостью.

Затруднённое дыхание, отёк лица или губ, распространённая сыпь после инъекции.

Внезапная боль в грудной клетке или одышка.

Выраженная боль в спине после незначительной травмы или без неё.

Стойкое подавленное настроение с мыслями о нежелании жить.

Источники

1. Клинические рекомендации «Эндометриоз». Министерство здравоохранения Российской Федерации. Россия, 2020.
2. Инструкции по медицинскому применению препаратов группы агонистов ГнРГ. Государственный реестр лекарственных средств. Россия, 2022.
3. Guideline on the Management of Women with Endometriosis. European Society of Human Reproduction and Embryology. Бельгия, 2022.
4. Endometriosis: diagnosis and management. Руководство NG73. National Institute for Health and Care Excellence. Великобритания, 2017.
5. Адамян Л. В. и соавт. Эндометриоз: современные подходы к терапии. Журнал «Проблемы репродукции». Россия, 2018.
6. Management of Endometriosis. Practice Bulletin. American College of Obstetricians and Gynecologists. США, 2018.
7. Гинекология. Национальное руководство. Издательство ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2019.
8. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. Великобритания, 2021.
9. Add-back therapy with GnRH agonists: efficacy and bone protection. Журнал Human Reproduction Update. Великобритания, 2019.
10. Кузнецова И. В. Агонисты ГнРГ в гинекологической практике. Журнал «Медицинский совет». Россия, 2020.
11. Neuroendocrine regulation of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. Журнал Endocrine Reviews. США, 2019.
12. Подготовка к программам вспомогательных репродуктивных технологий при эндометриозе. Журнал «Акушерство и гинекология». Россия, 2021.
13. Психоэмоциональные нарушения при гипоэстрогенных состояниях. Журнал «Российский вестник акушера-гинеколога». Россия, 2019.
14. Bone mineral density changes during GnRH agonist therapy. Журнал Fertility and Sterility. США, 2018.

Материал носит информационно-просветительский характер и не заменяет очной консультации врача. Названия препаратов, диапазоны доз и схемы применения приведены в ознакомительных целях. Назначение агонистов ГнРГ возможно только специалистом после обследования.

Подробнее
об авторе >

Автор: Гордей Каренин

Кандидат медицинских наук

• Главный научный редактор журнала SapiensMed
• Врач акушер-гинеколог c 20-ти летним опытом
• Постоянный спикер международных медицинских конференций
• Автор более 1000 публикаций

Автор: Гордей Каренин

Подробнее об авторе >

Кандидат медицинских наук

• Главный научный редактор журнала SapiensMed
• Врач акушер-гинеколог c 20-ти летним опытом
• Постоянный спикер международных медицинских конференций
• Автор более 1000 публикаций