Материалы SapiensMed не заменяют консультацию врача
Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о повреждении клетки — общем механизме, который лежит в основе инфаркта, инсульта, гепатита, отравлений и большинства других болезней. Что происходит внутри клетки, когда ей не хватает кислорода или в неё проникает яд? Почему одни повреждения проходят бесследно, а другие заканчиваются гибелью? И откуда в крови берутся «маркеры» повреждения, по которым врачи ставят диагноз?
Мы разберём, как клетка живёт в норме, какие звенья ломаются первыми при нехватке энергии, кальциевой перегрузке и окислительном стрессе, где проходит граница между обратимым и необратимым повреждением и как клетка погибает — путём некроза или апоптоза.
Отдельно обсудим главные причины повреждения, связь механизмов с симптомами, анализы и обследования, которые показывают гибель клеток, принципы лечения и профилактики, а также признаки, при которых нужна срочная помощь. В конце статьи вас ждёт краткое резюме по каждому разделу статьи.
Часть 1. Как клетка живёт в норме
Каждая клетка — это крошечный завод, который постоянно поддерживает собственный порядок. Мембрана отделяет её от окружения и пропускает внутрь только нужные вещества. Насосы в мембране, прежде всего натрий-калиевый насос, непрерывно откачивают натрий наружу и закачивают калий внутрь. Подробно эти процессы описаны в статье Как работает клетка: мембрана, обмен веществами с окружающей средой1.
Энергию для этой работы дают митохондрии: они сжигают глюкозу и жиры с участием кислорода и запасают энергию в молекулах АТФ (аденозинтрифосфорной кислоты — универсального «топлива» клетки). До трети всей энергии клетки уходит только на работу мембранных насосов12.
Клетка умеет приспосабливаться к умеренным нагрузкам: увеличиваться, уменьшаться, менять свой тип. Если стресс превышает её возможности, наступает повреждение. Ненужные или опасные клетки организм в норме удаляет аккуратно, без воспаления, с помощью программы, описанной в статье Апоптоз: запрограммированная гибель клеток26.
Таким образом, у клетки есть три возможных ответа на неблагоприятное воздействие: приспособиться, получить обратимое повреждение и восстановиться или погибнуть. О приспособлении тканей рассказывает статья Атрофия, гипертрофия и дистрофия тканей, а здесь речь пойдёт о повреждении23.
Часть 2. Что ломается: механизм повреждения шаг за шагом
2.1. Энергетический кризис
Самый частый и важный механизм — нехватка АТФ. Она возникает при недостатке кислорода (гипоксии), при прекращении кровотока (ишемии), при отравлении митохондрий. Последствия разворачиваются в определённом порядке24:
- Натрий-калиевый насос останавливается, натрий и вода входят в клетку, и она набухает.
- Клетка переключается на бескислородное расщепление глюкозы, накапливается молочная кислота, внутренняя среда закисляется.
- Рибосомы отделяются от мембран, и синтез белков падает.
- Нарушается сворачивание белков, неправильные белки накапливаются и запускают стрессовые программы.
Скорость этих событий зависит от ткани. Нейроны головного мозга при полной остановке кровотока начинают необратимо повреждаться уже через несколько минут. Клетки сердечной мышцы перестают сокращаться в первую минуту ишемии, а необратимые изменения в них появляются примерно через 20–40 минут48.
2.2. Повреждение митохондрий
Митохондрии — одновременно источник энергии и уязвимое место. При ишемии, токсических воздействиях, перегрузке кальцием в их внутренней мембране открываются крупные поры. Митохондрия теряет способность вырабатывать АТФ и набухает47.
Из повреждённых митохондрий выходит цитохром c и другие белки, которые запускают апоптоз. Если же энергии почти не осталось, программа апоптоза выполниться не может, и клетка погибает путём некроза. Поэтому состояние митохондрий во многом определяет, каким путём погибнет клетка67.
2.3. Кальциевая перегрузка
В норме концентрация свободного кальция внутри клетки примерно в 10 тысяч раз ниже, чем снаружи. Эту разницу поддерживают насосы, тоже работающие на АТФ. При повреждении кальций устремляется внутрь из межклеточной жидкости и из внутриклеточных депо14.
Избыток кальция включает ферменты-разрушители: фосфолипазы разрушают мембраны, протеазы разрезают белки, эндонуклеазы режут ДНК, а ферменты, расходующие АТФ, ещё больше истощают энергетику. Получается порочный круг: повреждение вызывает приток кальция, а кальций усиливает повреждение43.
2.4. Свободные радикалы
Свободные радикалы — молекулы с неспаренным электроном, очень активно вступающие в реакции. Небольшое их количество образуется постоянно и обезвреживается антиоксидантной системой. При облучении, воспалении, отравлениях, восстановлении кровотока после ишемии радикалов становится слишком много142.
Радикалы окисляют жиры мембран (это называют перекисным окислением липидов), повреждают белки и ДНК. Особенно опасно их действие при реперфузии — восстановлении кровотока в ишемизированной ткани. Парадоксально, но возвращение кислорода может ненадолго усилить повреждение. Это явление называют реперфузионным повреждением78.
2.5. Повреждение мембран и ДНК
Мембраны — главная мишень на финальном этапе. Когда страдает наружная мембрана, клетка теряет своё содержимое. Когда рвутся мембраны лизосом (внутриклеточных пузырьков с пищеварительными ферментами), ферменты переваривают клетку изнутри24.
Повреждение ДНК, которое клетка не может исправить, через белок p53 запускает апоптоз. Накопление неправильно свёрнутых белков в эндоплазматической сети (внутриклеточной «фабрике» белков) тоже приводит к апоптозу. Эти механизмы важны при нейродегенеративных болезнях и некоторых отравлениях26.
2.6. Точка невозврата
Пока сохраняется работа митохондрий и целостность мембран, повреждение обратимо. Под микроскопом видно набухание клетки, мелкие пузыри на её поверхности, иногда капли жира в цитоплазме. Если причину устранить, клетка восстанавливается25.
Необратимость определяют два события: клетка не может восстановить работу митохондрий даже после возвращения кислорода и её мембраны получают тяжёлые повреждения. После этого гибель неизбежна24. Чем некроз отличается от апоптоза и каким путём гибнет клетка в разных ситуациях, подробнее разберёт отдельная статья плана.
Таблица 1. Обратимое и необратимое повреждение клетки
| Признак | Обратимое повреждение | Необратимое повреждение |
|---|---|---|
| Запасы энергии | Снижены, но могут восстановиться | Восстановить невозможно |
| Митохондрии | Набухание, работа частично сохранена | Крупные поры, выход цитохрома c |
| Наружная мембрана | Целая, на поверхности пузырьки | Разрывы, содержимое выходит наружу |
| Ядро | Без существенных изменений | Сморщивается, распадается или растворяется |
| Белки в крови | Обычно не появляются | Появляются, например тропонин или трансаминазы |
| Исход | Восстановление после устранения причины | Некроз или апоптоз |
Миф
Если клетка повредилась, она обязательно погибнет.
Факт
Многие повреждения обратимы. Клетка, пережившая короткую нехватку кислорода или умеренное отравление, восстанавливает энергетику, ремонтирует мембраны и продолжает работать. Именно поэтому так важно быстро устранить причину — например, восстановить кровоток при инфаркте.
Часть 3. Причины и факторы риска
3.1. Основные группы причин
Причины повреждения клеток можно разделить на несколько групп23:
- Гипоксия и ишемия — недостаток кислорода из-за закупорки сосуда, анемии, болезней лёгких, отравления угарным газом.
- Химические вещества и лекарства — алкоголь, некоторые обезболивающие в высоких дозах, растворители, тяжёлые металлы.
- Инфекции — вирусы, бактерии и их токсины, паразиты.
- Иммунные реакции — аутоиммунные болезни, аллергия, чрезмерное воспаление.
- Физические факторы — травма, ожог, обморожение, электрический ток, ионизирующее излучение.
- Генетические нарушения — дефекты ферментов, приводящие к накоплению вредных веществ.
- Нарушения питания — дефицит белка и витаминов или, наоборот, избыток жиров и калорий.
Гипоксия и ишемия — не одно и то же. При гипоксии кровь продолжает течь, но несёт мало кислорода, и клетка может хотя бы частично получать энергию бескислородным путём. При ишемии прекращается и доставка кислорода, и доставка глюкозы, а продукты обмена не уносятся. Поэтому ишемия повреждает клетки быстрее и сильнее24.
3.2. Пример: повреждение печени лекарством
Наглядный пример химического повреждения — передозировка парацетамола. В обычных дозах он безопасно обезвреживается печенью. При передозировке образуется избыток токсичного продукта обмена, который связывается защитным веществом глутатионом. Когда глутатион заканчивается, токсин повреждает белки и митохондрии клеток печени, и развивается их массовый некроз1112.
Передозировка парацетамола — одна из ведущих причин острой печёночной недостаточности в США и Западной Европе11. Риск повышают хроническое употребление алкоголя, голодание и одновременный приём нескольких лекарств, содержащих это вещество. О строении и функциях органа рассказывает статья «Всё, что вы хотели знать о печени».
3.3. Что повышает уязвимость клеток
Одно и то же воздействие по-разному действует на разные клетки и людей. Наиболее уязвимы клетки с высокой потребностью в энергии: нейроны, клетки сердечной мышцы, клетки почечных канальцев. Устойчивее клетки соединительной ткани и скелетных мышц24.
Уязвимость растёт с возрастом, при сахарном диабете, атеросклерозе, ожирении, хронической болезни почек, курении и злоупотреблении алкоголем. При хроническом стрессе клетка уже работает на пределе, и дополнительного удара может оказаться достаточно, чтобы она погибла23.
Миф
Повреждение клеток печени от жирной пищи и алкоголя можно полностью нейтрализовать гепатопротекторами.
Факт
Для большинства так называемых гепатопротекторов убедительных доказательств защиты клеток печени нет. Главное — устранить причину повреждения: отказаться от алкоголя, снизить массу тела, отменить токсичное лекарство.
Часть 4. Как механизм объясняет симптомы и осложнения
4.1. Потеря функции органа
Повреждённая клетка прежде всего перестаёт выполнять свою работу. Клетки сердечной мышцы перестают сокращаться — падает насосная функция сердца, появляются одышка и слабость. Повреждённые нейроны перестают передавать сигналы — возникают онемение, нарушение речи или движений12.
Повреждение клеток печени нарушает обезвреживание билирубина, и появляется желтуха. Повреждение почечных канальцев приводит к острому повреждению почек: снижается количество мочи, в крови накапливаются продукты обмена13. Об органе рассказывает статья «Всё, что вы хотели знать о почках».
4.2. Боль, воспаление и лихорадка
При некрозе содержимое клетки выходит наружу. Его компоненты служат сигналами опасности для иммунной системы: к месту повреждения устремляются лейкоциты, развивается воспаление. Отсюда боль, отёк, покраснение, повышение температуры и рост числа лейкоцитов в анализе крови23.
Некоторые сигналы распространяются по всему организму. Массивное повреждение тканей, например при обширной травме или ожоге, может вызвать системную воспалительную реакцию, которая сама повреждает отдалённые органы3.
4.3. Порочные круги и осложнения
Повреждение одного органа нередко запускает цепочку. Инфаркт ослабляет сердце, снижается кровоток в других органах, и клетки почек и мозга начинают испытывать гипоксию. Такие самоподдерживающиеся процессы врачи называют порочными кругами39.
Когда погибших клеток много и ткань не может их восполнить, место погибших клеток занимает соединительная ткань — образуется рубец. Рубец не выполняет функцию органа: так после инфаркта формируется постинфарктный кардиосклероз, а после многократного повреждения печени — цирроз25.
Время — главный фактор в судьбе повреждённых клеток. При инфаркте миокарда и инсульте каждые минуты без кровотока превращают обратимое повреждение в необратимое. При боли в груди, внезапной слабости в руке или ноге, нарушении речи нужно сразу вызывать скорую помощь, а не ждать, пройдёт ли само.
Часть 5. Как выявляют повреждение клеток
5.1. Маркеры в крови
Когда мембрана клетки разрушается, её белки попадают в кровь. По ним врачи определяют, какой орган пострадал и насколько сильно912:
- Тропонины — белки сердечной мышцы, главный лабораторный признак инфаркта миокарда.
- Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза — ферменты, отражающие повреждение клеток печени.
- Креатинкиназа — фермент мышц, растёт при повреждении скелетных мышц и сердца.
- Креатинин и мочевина — повышаются при остром повреждении почек.
- Липаза и амилаза — ферменты поджелудочной железы, растут при её воспалении.
- Лактатдегидрогеназа — общий маркер распада клеток разных тканей.
Тропонин настолько чувствителен, что современные высокочувствительные тесты улавливают даже небольшое повреждение. Поэтому для диагноза инфаркта важен не только уровень, но и его подъём или снижение при повторных измерениях вместе с клинической картиной910.
5.2. Инструментальные исследования
Электрокардиограмма показывает ишемию и гибель клеток сердца по характерным изменениям. Эхокардиография (ультразвуковое исследование сердца) выявляет участки стенки, которые перестали сокращаться1015.
Компьютерная и магнитно-резонансная томография показывают зоны отёка и некроза в мозге, печени, поджелудочной железе. При инсульте магнитно-резонансная томография позволяет увидеть погибшую ткань уже в первые часы. В сложных случаях выполняют биопсию — взятие кусочка ткани для изучения под микроскопом25.
Часть 6. Принципы лечения: на какое звено действует каждое направление
6.1. Устранить причину
Главный принцип — как можно быстрее прекратить действие повреждающего фактора. При инфаркте миокарда это восстановление кровотока: экстренное расширение сосуда с установкой стента или растворение тромба препаратами-тромболитиками. Чем раньше это сделано, тем больше клеток удаётся спасти1015.
Тот же принцип работает при ишемическом инсульте. Вокруг зоны погибших нейронов есть так называемая полутень — ткань, клетки которой повреждены, но ещё живы. Если в первые часы растворить тромб или удалить его через сосуд, часть этих клеток восстанавливается. Подробнее — в статье «Тромболизис при инсульте: как растворяют тромб в первые часы»2.
При отравлении — прекращение поступления яда и антидот. При передозировке парацетамола вводят ацетилцистеин (в ознакомительных целях), который восполняет запасы глутатиона и защищает клетки печени. Наибольший эффект он даёт в первые часы1112. При инфекции назначают противомикробные препараты, при аутоиммунном повреждении — средства, подавляющие избыточный иммунный ответ.
6.2. Поддержать клетки и органы
Пока причина устраняется, важно дать клеткам ресурсы для восстановления1013:
- Кислород — при его недостатке в крови.
- Поддержание артериального давления и кровотока в органах.
- Коррекция уровня глюкозы, электролитов и кислотности крови.
- Отмена лекарств, повреждающих почки и печень.
- Временное замещение функции органа, например диализ при тяжёлом повреждении почек.
Препаратов, которые надёжно защищают клетку от реперфузионного повреждения или «чинят» её мембраны, пока нет. Многие перспективные средства успешно работали в лаборатории, но не подтвердили эффективность в крупных клинических исследованиях87.
Миф
Капельницы с витаминами и антиоксидантами помогают восстановить клетки после любого повреждения.
Факт
Для большинства таких схем пользы в клинических исследованиях не доказано. Клетки восстанавливаются, когда устранена причина повреждения и органы получают кислород, кровь и необходимые вещества. Назначения делает врач с учётом конкретной ситуации.
Часть 7. Профилактика повреждения клеток
Большая часть повреждения клеток в течение жизни связана с управляемыми факторами: курением, алкоголем, атеросклерозом, неконтролируемым диабетом и неправильным приёмом лекарств. Поддерживать нормальный обмен веществ помогает и равновесие внутренней среды, о котором рассказывает статья Гомеостаз: как организм поддерживает постоянство внутренней среды1.
Особое внимание стоит уделить печени: жировая болезнь печени сегодня одна из самых распространённых причин хронического повреждения её клеток, и главное лечение здесь — изменение образа жизни. Об этом — в статье «Лечение жировой болезни печени: почему главный препарат — это образ жизни».
7.1. Пошаговый план защиты клеток
01
Откажитесь от курения, оно повреждает сосуды и усиливает окислительный стресс.
02
Ограничьте алкоголь, а при болезнях печени исключите его полностью.
03
Контролируйте артериальное давление, уровень холестерина и глюкозы крови.
04
Принимайте лекарства строго по инструкции и не сочетайте несколько препаратов с одним действующим веществом.
05
Не превышайте суточную дозу обезболивающих и жаропонижающих средств.
06
Поддерживайте нормальную массу тела и регулярную физическую активность.
07
Работайте с химикатами и растворителями в защитных средствах и при хорошей вентиляции.
08
Защищайте кожу от солнечных ожогов и избегайте переохлаждения.
09
Проходите диспансеризацию с анализами крови и электрокардиограммой.
Когда срочно нужно к врачу
Некоторые признаки означают, что клетки жизненно важных органов гибнут прямо сейчас. Вызывайте скорую помощь, если появились:
Краткое резюме
Клетка поддерживает свой порядок за счёт мембранных насосов и энергии митохондрий. При умеренном стрессе она приспосабливается, при сильном — повреждается, а при необратимом повреждении погибает путём некроза или апоптоза.
Главные механизмы повреждения — нехватка энергии, повреждение митохондрий, перегрузка кальцием, избыток свободных радикалов и разрушение мембран. Без энергии останавливаются насосы, клетка набухает и закисляется. Кальций включает ферменты-разрушители, радикалы окисляют мембраны, белки и ДНК. Точка невозврата — необратимая поломка митохондрий и мембран.
Причины — гипоксия и ишемия, яды и лекарства, инфекции, иммунные реакции, физические факторы, генетические и пищевые нарушения. Пример — передозировка парацетамола, при которой истощается глутатион и гибнут клетки печени. Наиболее уязвимы нейроны, клетки сердца и почечных канальцев, а уязвимость растёт с возрастом, при диабете, атеросклерозе и злоупотреблении алкоголем.
Симптомы объясняются потерей функции органа, воспалением в ответ на содержимое погибших клеток и порочными кругами. Повреждение одного органа нередко запускает цепочку нарушений в других. На месте погибших клеток формируется рубец, который не выполняет функцию органа: так возникают кардиосклероз после инфаркта и цирроз печени.
Повреждение выявляют по белкам в крови — тропонинам, трансаминазам, креатинкиназе, креатинину, липазе, а также по электрокардиограмме, ультразвуку, томографии и биопсии.
Лечение направлено прежде всего на устранение причины: восстановление кровотока, антидоты, противомикробные средства. Затем поддерживают органы. Профилактика — отказ от курения, умеренность в алкоголе, контроль давления и диабета, правильный приём лекарств. При боли в груди и признаках инсульта решают минуты.
Источники
- Hall J. E., Hall M. E. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 14th edition. Elsevier. США, 2020.
- Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins Basic Pathology. 10th edition. Elsevier. США, 2018.
- Литвицкий П. Ф. Патофизиология: учебник в 2 томах. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2016.
- Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th edition. Elsevier. США, 2020.
- Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия: учебник. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2015.
- Galluzzi L., Vitale I., Aaronson S. A. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death and Differentiation. Великобритания, 2018.
- Kalogeris T., Baines C. P., Krenz M., Korthuis R. J. Cell biology of ischemia/reperfusion injury. International Review of Cell and Molecular Biology. США, 2012.
- Yellon D. M., Hausenloy D. J. Myocardial reperfusion injury. New England Journal of Medicine. США, 2007.
- Thygesen K., Alpert J. S., Jaffe A. S. et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). European Heart Journal. Великобритания, 2019.
- Byrne R. A., Rossello X., Coughlan J. J. et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. European Heart Journal. Великобритания, 2023.
- Larson A. M., Polson J., Fontana R. J. et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. США, 2005.
- European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology. Нидерланды, 2019.
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney International Supplements. США, 2012.
- Sies H., Berndt C., Jones D. P. Oxidative stress. Annual Review of Biochemistry. США, 2017.
- Российское кардиологическое общество. Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации. Россия, 2020.
Материал носит информационно-просветительский характер и не заменяет очной консультации врача. Диагноз и лечение определяет только врач.
Читайте также
- Некроз и апоптоз: два пути гибели клетки
- Митохондрии и клеточное дыхание: как клетка получает энергию
- Кома
- Мембранный потенциал и возбудимость: откуда в клетках электричество
Автор:
