Материалы SapiensMed не заменяют консультацию врача
Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о феохромоцитоме — редкой опухоли, клетки которой вырабатывают огромные количества адреналина и норадреналина и вызывают приступы сердцебиения, потливости, головной боли и резких скачков давления. Почему такая маленькая опухоль способна вызвать гипертонический криз? Чем она отличается от обычной гипертонии? И почему перед операцией сначала назначают одни лекарства, а другие нельзя давать ни в коем случае раньше времени?
Мы разберём, как устроена система катехоламинов в норме, что именно ломается в опухолевой клетке, какие гены и обстоятельства повышают риск. Расскажем, как механизм болезни объясняет каждый симптом и осложнение, какие анализы позволяют заподозрить опухоль и почему для этого определяют не сам адреналин, а его продукты распада.
Отдельно обсудим принципы лечения: подготовку к операции, саму операцию, наблюдение после неё и особенности наследственных форм. В конце статьи вас ждёт краткое резюме по каждому разделу статьи.
Часть 1. Как это устроено в норме
Адреналин и норадреналин (катехоламины) в норме вырабатываются хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и нервными окончаниями симпатической системы. Их выброс включается сигналами симпатической системы (см. Симпатическая и парасимпатическая системы: баланс «газа» и «тормоза») в ответ на стресс, нагрузку, боль, падение давления или сахара. Работа катехоламинов подробно описана в статье Адреналин и норадреналин. Устройство надпочечников описано в статье «Всё, что вы хотели знать о надпочечниках»12.
Главное для понимания болезни — три особенности нормы. Во-первых, выброс катехоламинов управляется нервными сигналами и прекращается, когда ситуация миновала. Во-вторых, вещества живут в крови всего одну-три минуты, их быстро разрушают ферменты. В-третьих, существуют обратные связи, которые не дают системе работать на износ{S(1)}{S(3)}.
Опухолевая клетка выпадает из этой системы: она перестаёт слушать нервные сигналы, накапливает и выбрасывает катехоламины самостоятельно, иногда в ответ на давление, движение или даже смену положения тела.
Часть 2. Что ломается: механизм шаг за шагом
2.1. Что такое феохромоцитома и параганглиома
Феохромоцитома — это опухоль из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечника. Если такая же опухоль растёт вне надпочечников, в симпатических нервных узлах вдоль позвоночника, в брюшной полости или малом тазу, её называют параганглиомой. Параганглиомы, растущие в области головы и шеи, обычно не вырабатывают катехоламины. Обе опухоли объединяют под названием «феохромоцитома и параганглиома»45.
Большая часть этих опухолей доброкачественная: они растут медленно и не дают метастазов. Но у небольшой части, примерно у 10 из 100 случаев, опухоль ведёт себя злокачественно и даёт метастазы в кости, печень, лёгкие и лимфатические узлы. Риск выше при параганглиомах, крупных опухолях и при мутации гена SDHB. Определить злокачественность по виду клеток под микроскопом невозможно, поэтому наблюдение необходимо всем.
2.2. Что происходит внутри опухоли
Опухолевые клетки утрачивают контроль над синтезом и выбросом катехоламинов. Они накапливают гормоны в гранулах и выбрасывают их беспорядочно: под давлением самой опухоли на соседние ткани, при сокращении мышц живота, при мочеиспускании (если опухоль находится в стенке мочевого пузыря), при действии некоторых лекарств и наркоза. Нервные сигналы для этого уже не нужны46.
Тип выбрасываемого вещества зависит от генетики опухоли. Опухоли, связанные с мутациями генов семейства SDH и VHL, чаще вырабатывают преимущественно норадреналин и дают постоянное повышение давления. Опухоли при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 типа (мутации гена RET) и нейрофиброматозе 1 типа производят больше адреналина и чаще дают приступы с сердцебиением и тревогой67.
2.3. Что происходит с телом
Избыток норадреналина через альфа-1-рецепторы сильно сужает мелкие сосуды, давление растёт. Избыток адреналина через бета-1-рецепторы ускоряет сердце и повышает потребность сердечной мышцы в кислороде. Через бета-2- и бета-3-рецепторы растёт распад гликогена и жира, поэтому повышается сахар крови, а человек худеет. Подавляется выделение инсулина13.
Постоянная сильная вазоконстрикция (сужение сосудов) приводит к тому, что объём циркулирующей крови уменьшается: плазма уходит из сосудов в ткани. Это важный момент для подготовки к операции. Кроме того, рецепторы при длительном воздействии «притупляются», поэтому у части больных вместо высокого давления бывают резкие падения при вставании82.
Миф
Феохромоцитома всегда вызывает постоянно высокое давление.
Факт
У части людей давление повышено постоянно, у части оно скачет приступами, а у некоторых остаётся нормальным, и опухоль обнаруживают случайно при обследовании по другому поводу. Бывают и опухоли, которые не вырабатывают гормонов совсем. Поэтому набор признаков у разных людей очень различается.
Часть 3. Причины и факторы риска
3.1. Наследственность
Феохромоцитома и параганглиома — одни из самых «наследственных» опухолей: у 35–40 из 100 людей с этими опухолями находят мутацию в одном из более чем 15 генов. Наиболее известны гены RET, VHL, NF1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, TMEM127 и MAX. Поэтому сегодня рекомендуется предлагать генетическое тестирование каждому человеку с подтверждённой опухолью49.
- Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (опухоль мозгового вещества надпочечников сочетается с раком щитовидной железы и опухолью околощитовидных желёз).
- Болезнь фон Гиппеля — Линдау (сочетание опухолей сетчатки, мозжечка, почек и надпочечников).
- Нейрофиброматоз 1 типа (пятна цвета «кофе с молоком», нейрофибромы на коже).
- Наследственные параганглиомы, связанные с генами сукцинатдегидрогеназы (SDH), у которых выше риск злокачественного течения.
3.2. Возраст и обстоятельства
Пик заболеваемости приходится на возраст 30–50 лет, а наследственные формы проявляются раньше, нередко в детстве и юности. Заболеваемость составляет несколько случаев на миллион человек в год, а среди людей с повышенным давлением опухоль выявляется менее чем у 1 из 100. Мужчины и женщины болеют одинаково часто45.
Приступы провоцируют не причины опухоли, а триггеры. К ним относятся сильное физическое напряжение, натуживание, наклоны, наркоз и операции, резкая боль, роды, а также некоторые лекарства: метоклопрамид, глюкокортикоиды, часть антидепрессантов, опиоидные обезболивающие и препараты, повышающие активность катехоламинов. Беременность — особый риск: об этом рассказано в статье «Феохромоцитома при беременности: скрытая угроза»410.
Часть 4. Как механизм объясняет симптомы и осложнения
4.1. Классическая триада и другие признаки
Классические признаки — приступы головной боли, потливости и сердцебиения на фоне резко повышенного давления. Каждый из них вытекает из действия катехоламинов. Приступ длится от нескольких минут до часа, у части людей возникает несколько раз в день, у других — раз в несколько недель54.
- Сильная пульсирующая головная боль — из-за резкого скачка давления в сосудах мозга.
- Обильное потоотделение — из-за влияния катехоламинов на потовые железы.
- Сердцебиение и перебои — из-за стимуляции бета-1-рецепторов сердца.
- Бледность кожи и холодные кисти — из-за сужения сосудов кожи.
- Тревога, дрожь, ощущение страха — из-за действия на нервную систему и мышцы.
- Потеря массы тела и непереносимость жары — из-за ускоренного распада жиров и обмена веществ.
- Тошнота, боль в животе, запоры — из-за снижения кровотока и тонуса кишечника.
- Повышение сахара крови — из-за подавления инсулина и усиления распада гликогена.
Есть и обратная сторона: из-за сниженного объёма крови и притупленной реакции рецепторов у многих людей давление при вставании падает, возникает головокружение. Сочетание высокого давления лёжа и низкого стоя считается важным подсказывающим признаком; как в норме организм удерживает давление при вставании, описано в статье Барорефлекс: как организм удерживает давление при вставании85.
4.2. Осложнения
Самое опасное осложнение — гипертонический криз: давление резко растёт, что может привести к инсульту, отёку лёгких, острой сердечной недостаточности и инфаркту. Избыток катехоламинов напрямую повреждает сердечную мышцу и вызывает катехоламиновую кардиомиопатию, сходную с синдромом такоцубо («разбитого сердца»). Нарушения ритма возникают даже при неизменённых сосудах сердца811.
Катехоламиновая кардиомиопатия обычно обратима: после удаления опухоли функция сердца у большинства людей восстанавливается. Постоянно высокое давление ускоряет поражение почек, сосудов глаз и мозга. Пока опухоль не удалена, любое вмешательство под наркозом, введение некоторых препаратов или даже биопсия могут спровоцировать криз105.
Миф
Если в приступе помогает бета-адреноблокатор, значит, всё в порядке, и опухоли нет.
Факт
При феохромоцитоме бета-адреноблокатор, назначенный сам по себе, может быть опасен: он блокирует расширение сосудов мышц и оставляет без противовеса сужающее действие на альфа-рецепторы. Давление при этом может подскочить ещё сильнее. Поэтому сначала блокируют альфа-рецепторы, и только потом, при необходимости, добавляют бета-адреноблокатор.
Часть 5. Как это выявляют
5.1. Биохимическая диагностика
Первый шаг — не снимки, а анализ. Определяют метанефрины — продукты распада катехоламинов. Опухолевые клетки постоянно превращают часть катехоламинов в метанефрины прямо внутри себя, поэтому уровень метанефринов в крови растёт устойчиво, даже когда выбросы адреналина происходят приступами. Чаще всего определяют свободные метанефрины в плазме или фракционированные метанефрины в суточной моче412.
Если показатели выше верхней границы нормы более чем в три раза, вероятность опухоли очень высока. Умеренное повышение часто вызвано другими причинами: стрессом, взятием крови из положения сидя, препаратами (трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата норадреналина, некоторые лекарства от кашля и простуды). Тогда анализ повторяют в правильных условиях, лёжа и после отмены мешающих препаратов, если это безопасно124.
Таблица 1. Как результаты исследований помогают выявить феохромоцитому
| Исследование | Что показывает | Особенности |
|---|---|---|
| Метанефрины в плазме | Продукты распада катехоламинов, постоянно образуемые опухолью | Кровь берут лёжа после 20–30 минут отдыха |
| Метанефрины в суточной моче | Суммарное выведение за сутки | Точность зависит от правильного сбора мочи |
| Компьютерная или магнитно-резонансная томография | Расположение, размер и структура опухоли | Проводят после биохимического подтверждения |
| Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином | Поглощение вещества, похожего на норадреналин, опухолевыми клетками | Помогает искать множественные и метастатические очаги |
| Позитронно-эмиссионная томография с аналогами соматостатина или предшественников катехоламинов | Опухолевую ткань по всему телу | Особенно полезна при параганглиомах и подозрении на метастазы |
| Генетическое тестирование | Наследственные мутации | Определяет риск у родственников и тип наблюдения |
5.2. Визуализация и генетика
После биохимического подтверждения ищут саму опухоль. Основной метод — компьютерная или магнитно-резонансная томография брюшной полости и таза. Если опухоль множественная, находится вне надпочечников или подозрение на метастазы, применяют функциональные методы: сцинтиграфию с метайодбензилгуанидином или позитронно-эмиссионную томографию. Затем пациенту предлагают генетическое тестирование49.
Не проводите самостоятельно «пробы на адреналин» и не прекращайте лекарства перед анализом без согласования с врачом. Лекарства, которые могут исказить результат, врач отменяет или заменяет сам. Любая операция и наркоз при невыявленной феохромоцитоме опасны, поэтому о приступах с головной болью, потливостью и сердцебиением обязательно скажите врачу и анестезиологу.
Часть 6. Принципы лечения
6.1. Подготовка и операция
Основной способ лечения — удаление опухоли. Чаще всего это лапароскопическая операция (через небольшие проколы), реже открытая. Перед операцией проводят подготовку 7–14 дней, чтобы защитить сердце и сосуды от выброса катехоламинов при манипуляциях. Это один из примеров лечения, направленного на конкретное звено механизма413.
- Блокаторы альфа-адренорецепторов (например, феноксибензамин или доксазозин, в ознакомительных целях) расширяют сосуды и снижают давление. Они работают на звене «рецептор».
- Бета-адреноблокаторы добавляют только после достижения альфа-блокады, если остаётся высокий пульс.
- Блокаторы кальциевых каналов применяют как дополнение или при непереносимости других препаратов.
- Питьё и соль в рационе восполняют сниженный объём крови: этот шаг уменьшает падение давления после удаления опухоли.
- Метирозин блокирует первый фермент синтеза катехоламинов и применяется в отдельных случаях, например при неоперабельных опухолях.
Рандомизированное исследование показало, что препарат избирательного действия на альфа-1-рецепторы почти так же эффективно контролирует давление во время операции, как и классический феноксибензамин. Окончательный выбор зависит от врача, особенностей пациента и доступности лекарств134.
6.2. После операции
После удаления опухоли давление нередко падает: сосуды расслабляются, а объём крови ещё не восстановился. Поэтому пациента наблюдают в стационаре в первые сутки. Затем через несколько недель повторно исследуют метанефрины, чтобы убедиться, что опухоль удалена полностью. Давление нормализуется у многих, но не у всех: часть людей продолжает нуждаться в лечении гипертонии144.
Опухоль может вернуться или появиться в другом месте, особенно при наследственных формах, поэтому наблюдение продолжается много лет, а при высоком риске — пожизненно. При метастазах применяют радионуклидную терапию, химиотерапию, таргетные препараты и местные методы воздействия. Лечение таких форм проводят в специализированных центрах149.
6.3. Избыток адреналина без опухоли
Приступы сердцебиения, потливости и дрожи не всегда связаны с феохромоцитомой. Похожие ощущения дают панические атаки, избыток гормонов щитовидной железы (о нормальной работе щитовидной железы — в статье Гормоны щитовидной железы и обмен веществ), низкий сахар, злоупотребление кофеином и стимуляторами, абстиненция, приём ряда препаратов. Физиология стресс-ответа описана в статье Стресс-реакция: «бей или беги»52.
Миф
Приступы сердцебиения и потливости почти всегда означают феохромоцитому.
Факт
Опухоль среди причин таких приступов встречается крайне редко. Гораздо чаще виноваты тревога, нарушения ритма, щитовидная железа или лекарства. Поэтому врач сначала исключает частые причины и обследует на феохромоцитому тех, у кого есть характерное сочетание признаков или наследственный риск.
Часть 7. Профилактика
7.1. Что можно предупредить
Предотвратить саму опухоль нельзя, но можно предупредить осложнения и вовремя найти опухоли у родственников. Людям с известной мутацией и их кровным родственникам рекомендуют регулярные анализы на метанефрины и визуализацию по графику, который назначает врач. Общая картина работы желёз описана в статье «Всё, что вы хотели знать об эндокринной системе». Это позволяет обнаружить опухоль раньше, чем она вызовет криз49.
7.2. Пошаговый план
01
Если приступы головной боли, потливости и сердцебиения сочетаются со скачками давления, расскажите об этом врачу и запишите давление и пульс во время приступа.
02
Сдавайте анализы на метанефрины только в условиях, о которых предупредила лаборатория: лёжа, натощак и после отдыха.
03
Сообщайте анестезиологу и хирургу о любых подозрениях и наследственных опухолях в семье перед любой операцией.
04
Если опухоль подтверждена, пройдите консультацию генетика и расскажите кровным родственникам о возможном наследственном риске.
05
Не принимайте бета-адреноблокаторы, метоклопрамид, глюкокортикоиды и другие препараты, способные вызвать приступ, без согласования с врачом.
06
Перед операцией выполняйте назначенную подготовку: принимайте препараты по схеме, пейте достаточно жидкости и не пропускайте приёмы.
07
После операции приходите на контрольные анализы в сроки, которые назначил врач, даже если самочувствие хорошее.
08
Измеряйте давление дома и ведите записи, чтобы врач мог оценить результат лечения.
Когда срочно нужно к врачу
Срочно вызовите скорую помощь, если:
Краткое резюме
Феохромоцитома — опухоль хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, а параганглиома — такая же опухоль вне надпочечников. В норме адреналин и норадреналин выбрасываются по нервным сигналам и быстро разрушаются; опухолевые клетки выходят из-под этого контроля и вырабатывают катехоламины самостоятельно, нередко приступами.
Избыток норадреналина сужает сосуды и повышает давление, избыток адреналина ускоряет сердце, повышает сахар и ускоряет распад жира. Отсюда приступы головной боли, потливости, сердцебиения, бледность, тревога, потеря веса и запоры. Давление может быть высоким постоянно, приступами или оставаться нормальным; у части людей оно падает при вставании из-за сниженного объёма крови.
Опасные осложнения — гипертонический криз, инсульт, отёк лёгких, нарушения ритма и катехоламиновая кардиомиопатия. Примерно у трети больных причина наследственная (гены RET, VHL, NF1, SDH и другие), поэтому каждому показаны консультация генетика и обследование родственников. Злокачественные формы встречаются примерно в одном случае из десяти.
Диагностику начинают с метанефринов в крови или суточной моче, затем выполняют томографию и при необходимости функциональные исследования. Лечение направлено на два звена: рецепторы, которые блокируют лекарствами перед операцией, и саму опухоль, которую удаляют хирургически, после подготовки альфа-блокаторами; бета-адреноблокаторы добавляют только после альфа-блокады. После операции необходимо наблюдение: опухоль может вернуться. Не все приступы сердцебиения и потливости связаны с опухолью: чаще причиной бывают тревога, кофеин, щитовидная железа или лекарства, поэтому нужны обследование и консультация врача, а не самолечение.
Источники
- Hall J. E., Hall M. E. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 14th edition. Elsevier. США, 2020.
- Barrett K. E., Barman S. M., Brooks H. L., Yuan J. X.-J. Ganong’s Review of Medical Physiology. 26th edition. McGraw-Hill. США, 2019.
- Eisenhofer G., Kopin I. J., Goldstein D. S. Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine. Pharmacological Reviews. США, 2004.
- Lenders J. W. M., Duh Q.-Y., Eisenhofer G. et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. США, 2014.
- Neumann H. P. H., Young W. F., Eng C. Pheochromocytoma and paraganglioma. New England Journal of Medicine. США, 2019.
- Fishbein L., Leshchiner I., Walter V. et al. Comprehensive molecular characterization of pheochromocytoma and paraganglioma. Cancer Cell. США, 2017.
- Lenders J. W. M., Eisenhofer G., Mannelli M., Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet. Великобритания, 2005.
- Kumar V., Abbas A. K., Aster J. C. Robbins Basic Pathology. 10th edition. Elsevier. США, 2018.
- Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации «Феохромоцитома и параганглиома». Министерство здравоохранения Российской Федерации. Россия, 2020.
- Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология. 3-е издание. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2015.
- Литвицкий П. Ф. Патофизиология. 5-е издание. ГЭОТАР-Медиа. Россия, 2016.
- Eisenhofer G., Lenders J. W. M., Linehan W. M. et al. Plasma normetanephrine and metanephrine for detecting pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2. New England Journal of Medicine. США, 1999.
- Buitenwerf E., Osinga T. E., Timmers H. J. L. M. et al. Efficacy of alpha-blockers on hemodynamic control during pheochromocytoma resection: a randomized controlled trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. США, 2020.
- Plouin P.-F., Amar L., Dekkers O. M. et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. European Journal of Endocrinology. Великобритания, 2016.
Материал носит информационно-просветительский характер и не заменяет очной консультации врача. Диагноз и лечение определяет только врач.
Читайте также
- Опухолевый рост: как нормальная клетка становится раковой
- Гипертиреоз и тиреотоксикоз
- Метастазирование
Автор:
